妊娠の制御と成立機構のリモデリング

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 18108004
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 応用動物科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 今川 和彦 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 准教授 (00291956)
• 連携研究者: 田中 智 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 准教授 (90242164) ; 眞鍋 昇 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 教授 (80243070)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2010
• キーワード: 動物 / 遺伝子 / 発現制御 / 妊娠 / リモデリング / インターフェロン / トロホブラスト細胞 / 着床

研究概要

妊娠・着床期特異的に発現される反芻動物(ウシやヒツジ)インターフェロン・タウ(IFNT)遺伝子発現制御機構の解明から、人為的にIFNT遺伝子の発現を制御できる培養細胞系を構築し、その中で新たな機能遺伝子を同定する。さらに、その遺伝子群を使いながら、最終的には妊娠・着床や胎盤形成のメカニズムを明らかにすることであった。
ウシIFNT遺伝子には2つのアイソフォームが存在する。その1つのIFNTc1では子宮側の反応としてMx2の発現が誘導されることを突き止めた。胚細胞と子宮細胞の共培養系では、妊娠子宮灌流液の添加によって胚CT-1細胞の遺伝子発現(CDX2, IFNT, EOMES)をin vivo様の発現を誘導することが出来た。伸長胚が子宮内膜に接着を開始するとIFNT遺伝子上流域のヒストン・タンパク(H3)のアセチル化が下がり、メチル化が上昇した。ウシ伸長胚は接着期(妊娠20日目前後)後期に上皮細胞でありながら間葉細胞系遺伝子を発現する。このことが胚・上皮細胞の子宮内膜上皮細胞への接着を可能にしている。さらに、早期妊娠診断技術の開発は北海道全農ETセンターとの共同研究で行っており、数種の新たな遺伝子を特定した。
いままで、着床から胎盤形成過程は「ブラックボックス」と呼ばれ、多くの現象は明らかにされていたが、それらのメカニズムは明らかにされてこなかった。本研究から様々な現象に対応・規定するメカニズムが明らかになってきた。今後とも、この一連の研究領域の進捗を止めることは許されない。

研究成果

• [雑誌論文] Quantitative analysis of retromer complex-related genes during embryo development in the mouse. (2011)
  • 著者名/発表者名: Park S-J, Huh J-W, Kim Y-H, Kim J-S, Song B-S, Kim S-H, Kim E, Lee S-R, Kim S-U, Kim H-S, Imakawa K, Chang K-T
  • 雑誌名: Mol Cells 31 ページ: 1-10
• [雑誌論文] Production of calcium maintenance factor Stanniocalcin-1 (STC1) by the equine endometrium during the early pregnant period. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi M, Nakano Y, Nambo Y, Haneda S, Matsui M, Miyake Y, Macleod JN, Nagaoka K. Imakawa K
  • 雑誌名: J.Reprod Develop 57 ページ: 203-211
• [雑誌論文] Function of a transcription factor CDX2 beyond its trophectodermal lineage specification. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakurai T, Bai H, Konno T, Ideta A, Aoyagi Y, Godkin JD, Imakawa K.
  • 雑誌名: Endocrinology 151 ページ: 5873-5881
• [雑誌論文] Epigenetic regulation of the 5'-proximal CpG island of human porcine endogenous retorovirus subgroup A receptor 2/GPR172B. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakaya Y, Shojima T, Yasuda J, Imakawa K, Miyazawa T
  • 雑誌名: Microbes and Infection 13 ページ: 49-57
• [雑誌論文] Intrauterine administration of peripheral blood mononuclear cells enhances early development of the pre-implantation bovine embryo. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ideta A, Hayama K, Nakamura Y, Sakurai T, Tsuchiya K, Tanaka S, Yamaguchi T, Fujiwara H, Imakawa K, Aoyagi Y
  • 雑誌名: Mol Reprod Develop 77 ページ: 954-962
• [雑誌論文] Identification of novel class II endogenous retroviruses which are transcribed in bovine placenta. (2010)
  • 著者名/発表者名: Baba K, Nakaya Y, Shojima T, Muroi Y, Imakawa K, Miyazawa T
  • 雑誌名: J.Virology 85 ページ: 1237-1245
• [雑誌論文] Interleukin-1 receptor antagonist expression in the equine endometrium during the peri-implantation period. (2009)
  • 著者名/発表者名: Haneda S, Nagaoka K, Nambo Y, Kikuchi M, Nakano Y, Matsui M, Miyake Y, Macleod JN, Imakawa K.
  • 雑誌名: Domest. Anim. Endocrinol.
• [雑誌論文] L-amino acid oxidase plays crucial role in host defense in the mammary glands. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagaoka K, Aoki F, Hayashi M, Muroi Y, Sakurai T, Itoh K, Ikawa M, Okabe M, Imakawa K, Sakai S.
  • 雑誌名: FASEB J.
• [雑誌論文] Induction of endogenous tau interferon gene transcription by CDX2 and high acetylation in bovine non-rophoblast cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakurai T, Sakamoto A, Muroi Y, Bai H, Nagaoka K, Tamura K, Takahashi T, Hashizume K, Sakatani M, Takahashi M, Godkin JD, Imakawa K.
  • 雑誌名: Biol.Reprod.
• [雑誌論文] A microRNA, miR-101a, controls mammary gland development by regulating cyclooxygenase-2 expression. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Haneda S, Imakawa K, Sakai S, Nagaoka K
  • 雑誌名: Differentiation 77 ページ: 181-187
• [雑誌論文] Involvement of GATA transcription factors in the regulation of endogenous bovine interferon-tau gene transcription. (2009)
  • 著者名/発表者名: Bai H, Sakurai T, Kim MS, Muroi Y, Ideta A, Aoyagi Y, Nakajima H, Takahashi M, Nagaoka K, Imakawa K
  • 雑誌名: Mol Reprod Develop 76 ページ: 1143-1152
• [雑誌論文] CD9 regulates transcription factor GCM1 and ERVWE1 expression through the cAMP/protein kinase A signaling pathway. (2009)
  • 著者名/発表者名: Muroi Y, Sakurai T, Hanashi A, Kubota K, Nagaoka K, Imakawa K
  • 雑誌名: Reproduction 138 ページ: 945-951
• [雑誌論文] Molecular mechanisms associated with conceptus-endometrium interactions during the peri-implantation period in ruminants. (2009)
  • 著者名/発表者名: Imakawa K, Sato D, Sakurai T, Godkin JD
  • 雑誌名: J Mamm Ova Res 26 ページ: 98-110
• [雑誌論文] Acquisition and development of placenta through viral infection, integration and function. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hanashi A, Konno T, Sakurai T, Imakawa K
  • 雑誌名: J Mamm Ova Res 26 ページ: 214-220
• [雑誌論文] Identification of novel retromer complexes in the mouse testis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kim E, Lee JW, Baek DC, Lee SR, Kim MS, Kim SH, Imakawa K, Chang KT.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res.Commun. 375 ページ: 16-21
• [雑誌論文] Involvement of RNA binding proteins AUF1 in mammary gland differentiation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nagaoka K, Tanaka T, Imakawa K, Sakai S.
  • 雑誌名: Exr.Cell Res. 313 ページ: 2937-2945
• [雑誌論文] Regulation of the ovine interferon-tau gene by a blastocyst-specific transcription factor, Cdx2. (2006)
  • 著者名/発表者名: Imakwa K, Kim M-S, Matsuda-Minahata F, Ishida S, Iizuka M, Suzuki M, Chang K-T, Echternkamp SE, Christenson RK.
  • 雑誌名: Mol.Reprod.Develop. 73 ページ: 559-567
• [雑誌論文] Regulation of conceptus adhesion by endometrial CXC chemokines during the implantation period in sheep. (2006)
  • 著者名/発表者名: Imakawa K, Imai M, Sakai A, Suzuki M, Nagaoka K, Sakai S, Lee A-R, Chang K-T, Echternkamp SE, Christenson RK.
  • 雑誌名: Mol.Reprod.Develop. 73 ページ: 850-858
• [雑誌論文] Up-regulation of NOD1 and NOD2 through TLR4 and TNF-alpha in LPS-treated murine macrophages. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Isuzugawa K, Murase Y, Imai M, Yamamoto S, Iizuka M, Akira S, Bahr GM, Momotani E, Hori M, Ozaki H, Imakawa K.
  • 雑誌名: J.Vet.Med.Sci. 68 ページ: 471-478
• [雑誌論文] Progesterone initiates Wnt-beta-catenin signaling but estradiol is required for nuclear activation and synchronous proliferation of rat uterine stromal cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Rider V, Isuzugawa K, Twarog M, Jones S, Cameron B, Imakawa K, Fang J.
  • 雑誌名: J.Endocrinol. 191 ページ: 537-548
• [学会発表] ウシ胚移植前の末梢血単核球細胞の子宮内注入はトロホブラストの伸長を促進する (2010)
  • 著者名/発表者名: 出田篤志、羽山功、中村雄気、櫻井敏博、土屋加那美、田中紗智、山口高弘、藤原浩、今川和彦、青柳敬人
  • 学会等名: 第103回日本繁殖生物学会大会
  • 発表場所: 北里大学
  • 年月日: 20100000
• [学会発表] 着床過程におけるウシ栄養膜細胞の分化:転写因子Snailファミリーを介した上皮間葉系転換 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山越祥子、茶圓貴志、櫻井敏博、出田篤志、青柳敬人、今川和彦、金野俊洋
  • 学会等名: 第103回日本繁殖生物学会大会
  • 発表場所: 北里大学
  • 年月日: 20100000
• [学会発表] 転写因子GATAによるウシ着床期栄養膜細胞における遺伝子発現制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 唄花子、櫻井敏博、染谷洋平、金野俊洋、今川和彦、出田篤志、青柳敬人
  • 学会等名: 第103回日本繁殖生物学会大会
  • 発表場所: 北里大学
  • 年月日: 20100000
• [学会発表] Functional characterization and expression profiles of bovine endogenous retrovirus K envelope protein. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakaya Y, Koshi K, Kizaki K, Baba K, Imakawa K, Hashizume K, Miyazawa T
  • 学会等名: The 22^<nd> Workshop on Retroviral Pathogenesis
  • 発表場所: Irvine, CA, USA
  • 年月日: 20100000
• [学会発表] IFNT遺伝子発現制御機構へのTEAD4の関与 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山越祥子、唄花子、櫻井敏博、室井喜景、永岡謙太郎、岡田幸之助、友金弘、今川和彦
  • 学会等名: 日本畜産学会第110回大会
  • 発表場所: 日本大学生物資源科学部
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] 転写因子CDX2によるクロマチン構造変化 (2009)
  • 著者名/発表者名: 櫻井敏博、唄花子、室井喜景、永岡謙太郎、今川和彦
  • 学会等名: 日本畜産学会第110回大会
  • 発表場所: 日本大学生物資源科学部
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] トロホブラスト細胞にける転写因子GATAファミリーの発現動態および発現部位 (2009)
  • 著者名/発表者名: 唄花子、櫻井敏博、室井喜景、永岡謙太郎、今川和彦
  • 学会等名: 日本畜産学会第110回大会
  • 発表場所: 日本大学生物資源科学部
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] 膜タンパク質CD9はヒト・トロホブラスト細胞におけるsyncytin-1の発現を制御する (2009)
  • 著者名/発表者名: 室井喜景、窪田健太郎、櫻井敏博、永岡謙太郎、今川和彦
  • 学会等名: 日本畜産学会第110回大会
  • 発表場所: 日本大学生物資源科学部
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] レトロエレメントのダイナミズム「家畜の胎盤形成」 (2009)
  • 著者名/発表者名: 今川和彦、櫻井敏博、室井喜景
  • 学会等名: 第147回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 宇都宮
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] The novel role of Cdx2 in trophectodermal gene expression during peri-implantation period. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakurai T, Bai H, Muroi Y, Nagaoka K, Godkin JD, Imakawa K
  • 学会等名: 42^<nd> Annual Meeting, Society for the Study of Reproduction
  • 発表場所: Pittsburgh, PA, USA
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] Regulation of syncytin-1 gene expression by membrane protein CD9 through a signaling pathway cAMP/PKA and transcription factor GCMa. (2009)
  • 著者名/発表者名: Muroi Y, Sakurai T, Kubota K, Hanashi A, Nagaoka K, Imakawa K
  • 学会等名: 42^<nd> Annual Meeting, Society for the Study of Reproduction
  • 発表場所: Pittsburgh, PA, USA
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] Involvement of GATA transcription factors in trophoblast-specific regulation of bovine interferon-tau gene transcription. (2009)
  • 著者名/発表者名: Bai H, Sakurai T, Muroi Y, Nagaoka K, Godkin JD, Imakawa K
  • 学会等名: 42^<nd> Annual Meeting, Society for the Study of Reproduction
  • 発表場所: Pittsburgh, PA, USA
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] トロホブラスト細胞および腸管上皮細胞に発現するCDX2の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 櫻井敏博、唄花子、金野俊洋、麻生久、山口高弘、今川和彦
  • 学会等名: 第102回日本繁殖生物学会大会
  • 発表場所: 近畿大学農学部
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] マウスiPS(induced pluripotent stem)細胞からトロホブラスト細胞への分化 (2009)
  • 著者名/発表者名: 柳田絢加、崔泰生、今川和彦
  • 学会等名: 第102回日本繁殖生物学会大会
  • 発表場所: 近畿大学農学部
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] 転写因子GATAのIFNT遺伝子発現制御への関与 (2009)
  • 著者名/発表者名: 唄花子、櫻井敏博、金野俊洋、高橋昌志、今川和彦
  • 学会等名: 第102回日本繁殖生物学会大会
  • 発表場所: 近畿大学農学部
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] ウシ・トロホブラスト細胞の着床期に発現変化するレトロトランスポゾン由来新規遺伝子の機能解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 室井喜景、櫻井敏博、永岡謙太郎、今川和彦
  • 学会等名: 日本畜産学会第109回大会
  • 発表場所: 茨城大学
  • 年月日: 20080000
• [学会発表] 子宮灌流液と子宮内膜上皮細胞によるウシ栄養膜細胞の遺伝子発現調節機構の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 佐藤大祐、櫻井敏博、唄花子、室井喜景、奥田潔、永岡謙太郎、今川和彦
  • 学会等名: 第101回日本繁殖生物学会大会
  • 発表場所: 九州大学
  • 年月日: 20080000
• [学会発表] 転写因子Cdx2によるインターフェロン・タウ遺伝子座におけるヒストンH3アセチル化就職の可能性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 櫻井敏博、唄花子、室井喜景、永岡謙太郎、今川和彦
  • 学会等名: 第101回日本繁殖生物学会大会
  • 発表場所: 九州大学
  • 年月日: 20080000
• [学会発表] エピジェネテックによる胚性インターフェロン・タウの時期・細胞特異的な発現制御機構の解明 (2007)
  • 著者名/発表者名: 櫻井敏博、坂本淳史、Godkin JD、Ealy AD、今川和彦
  • 学会等名: 第100回日本繁殖生物学会大会
  • 発表場所: 東京大学
  • 年月日: 20070000
• [学会発表] トロホブラスト細胞特異的転写因子Eomesによる時期特異的な胚性インターフェロン・タウ遺伝子発現機構の解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 佐藤大祐、金民洙、室井喜景、櫻井敏博、坂本淳史、永岡謙太郎、今川和彦
  • 学会等名: 第100回日本繁殖生物学会大会
  • 発表場所: 東京大学
  • 年月日: 20070000
• [図書] 生殖卵巣学:基礎知識と臨床の進展(石塚文平、鈴木秋悦編)(着床発達遺伝子) (2011)
  • 著者名/発表者名: 今川和彦
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] 新動物生殖学(妊娠と分娩) (2011)
  • 著者名/発表者名: 今川和彦
  • 出版者: 朝倉書店
• [図書] 臨床婦人科産科63(生殖医療のトピックス:着床関連遺伝子研究の最前線) (2009)
  • 著者名/発表者名: 今川和彦、櫻井敏博、金野俊洋
  • 総ページ数: 1433-1437
  • 出版者: 医学書院
• [図書] いざ"生"の扉へ:クローンとエピジェネテックの新展開(販売丸善) (2006)
  • 著者名/発表者名: 今川和彦
  • 総ページ数: 18
  • 出版者: アドスリー
• [図書] 図説ARTマニュアル(森崇英、久保春海、岡村均編)(家畜における単絨毛膜性双胎) (2006)
  • 著者名/発表者名: 今川和彦
  • 総ページ数: 296-301
  • 出版者: 永井出版
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.vm.a.u-tokyo.ac.jp/ikushu/