骨形成メカニズムとしてのニッチの分子的解明と治療への応用基盤の先端ナノサイエンス

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18109011
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 野田 政樹 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50231725)
• 研究分担者: 江面 陽一 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (50333456) ; 早田 匡芳 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (40420252)
• キーワード: 骨形成 / 細胞分化 / 機能制御 / アンジオテンシン / 骨髄 / 神経系 / 循環系

研究概要

骨形成のメカニズムにおいては骨芽細胞分化と増殖の機能制御を主要な制御対象としたが、これまで骨芽細胞における制御の分子として循環系の分子についての存在が明らかにされていなかったことから今年度の研究においてレニン、アンジオテンシン:システムが骨において機能するか否かを解析した。この結果まず骨芽細胞におけるアンジオテンシン受容体のAT1および受容体AT2の発現が確認された。更に骨髄におけるアンジオテンシンコンバーティングエンザイムの発現が見出された。組織学の検討によりAT1は骨芽細胞に発現すると共にAT2と共に破骨細胞においても発現しており、この点から骨芽細胞、破骨細胞の両者はAT1、AT2の両者を発現することが明らかとなった。次にAT2のブロッカーおよびAT1のブロッカーも作用を検討すると、全般的な骨増加が明らかとなった。このアンジオテンシン受容体AT2の2型(AT2)のブロッキングを行うと、骨形成量が増加した。更に吸収の面での低下にもAT2のブロッカーの作用が明らかとなった。このような阻害剤による実験のみでなく、AT2のノックアウトマウスを用いた解析からも骨量増加および骨梁幅の増加が明らかとなったことから、骨の量の決定においてはこれまでの骨特異的な成長因子やホルモンのみならず、神経系と共に作用する循環系の分子の存在が重要な働きを持つことが明らかとなった。これに加え、骨の低下をもたらす責任細胞である破骨細胞の分化においてはエピジェネティックな作用を起こす物質であるmicroRNAの機能が重要であることをダイサー(Dicer)の破骨細胞特異的ノックアウトによって明らかにした。以上の成果は本研究が目的とする骨芽細胞メカニズムとしてのニッチの分子制御と治療への応用基盤の展開研究に資するものであり、今後更に骨芽細胞破骨細胞における分子レベルの制御についても解析を行う基盤が得られた。

研究成果

• [雑誌論文] Osteoclast-specific Dicer gene deficiency suppresses osteoclastic bone resorption. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mizoguchi F, Izu Y, Hayata T, Hemmi H, Nakashima K, Nakamura T, Kato S, Miyasaka N, Ezura Y, Noda M
  • 雑誌名: Journal of Cellular Biochemistry 109 ページ: 866-75
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cbl-b Enhances Runx2 Protein Stability and Augments Osteocalcin Promoter Activity in Osteoblastic Cell Lines (2010)
  • 著者名/発表者名: Ampornaramveth Salingcarnboriboon, R., Pavasant, P., Noda, M.
  • 雑誌名: Journal of Cellular Physiology (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nemo-like kinase(NLK)expression in osteoblastic cells and suppression of osteoblastic differentiation (2010)
  • 著者名/発表者名: Nifuji A, Ideno H, Ohyama Y, Takanabe R, Araki R, Abe M, Noda M, Shibuya H.
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 316 ページ: 1127-1136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin II type 2 receptor blockade increases bone mass. (2009)
  • 著者名/発表者名: Izu Y, Mizoguchi F, Kawamata A, Hayata T, Nakamoto T, Nakashima K, Inagami T, Ezura Y, Noda M
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 284 ページ: 4857-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methylation status of CpG-islands in the promoter regions of signature genes during chondrogenesis of human synovium-derived mesenchymal stem cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ezura Y, Koga H, Muneta T, Sekiya I, Noda M
  • 雑誌名: Arthritis & Rheumatism 60 ページ: 1416-1426
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteoblastic Bone Formation Is Induced by Using Nanogel-Crosslinking Hydrogel as Novel Scaffold for Bone Growth Factor (2009)
  • 著者名/発表者名: Hayashi C, Hasegawa U, Saita Y, Hemmi H, Hayata T, Nakashima K, Ezura Y, Amagasa T, Akiyoshi K, Noda M
  • 雑誌名: Journal of Cellular Physiology 220 ページ: 1-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] ANA deficiency enhances BMP-induced ectopic bone formation via transcriptional events. (2009)
  • 著者名/発表者名: Miyai K, Yoneda M, Hasegawa U, Toida S, Izu Y, Hemmi H, Hayata T, Ezura Y, Mizutani S, Miyazono K, Akiyoshi K, Yamamoto T, Noda M
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 284 ページ: 10593-600
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combinatory effects of androgen receptor deficiency and hind limb unloading on bone (2009)
  • 著者名/発表者名: Saita Y, Takashi Nakamura, Fumitaka Mizoguchi, Kazuhisa Nakashima, Tadayoshi Hayata, Yoichi Ezura, Hisashi Kurosawa, Shigeaki Kato, Masaki Noda
  • 雑誌名: Thime ejournals 41 ページ: 822-8
  • 査読あり
• [学会発表] The hypermethylated high-density CpG-region(-1112/-888)of the stromal cell-derived factor 1(SDF1)is demethylated in the synovium derived mesenchymal stem cells during chondrogenesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ezura Y, Sekiya I, Muneta T, Noda M
  • 学会等名: The 31^<st> Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Denver, Colorado, USA
  • 年月日: 20090911-20090915
• [学会発表] Dullard, a novel phosphatase, that dephosphorylates and degrades BMP receptors, suppresses signaling in osteoblasts. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hayata T, Ezura Y, Noda M
  • 学会等名: The 31^<st> Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Denver, Colorado, USA
  • 年月日: 20090911-20090915
• [学会発表] The identification and characterization of a new Trem-like molecule. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hemmi H, Idoyaga J, Suda K, Noda M, Steinman R.M.
  • 学会等名: The 31^<st> Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Denver, Colorado, USA
  • 年月日: 20090911-20090915
• [学会発表] Anabolic Action of PTH/PTHrP Receptor Signaling in Bone i Suppressed by a Nucleocytoplasmic Shuttling Protein CIZ. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto T, Ono N, Hanyu R, Sakuma T, Hayata T, Ezura Y, Schipani E, Kronenberg HM, Noda M
  • 学会等名: The 31^<st> Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Denver, Colorado, USA
  • 年月日: 20090911-20090915
• [学会発表] Pacemaker channel HCN1 affects osteoclast function in vitro and bone remodeling in vivo. (2009)
  • 著者名/発表者名: Notomi T, Tanaka S, Amano H, Nakamura T, Noda M, Skerry TM, Kuno M
  • 学会等名: The 31^<st> Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Denver, Colorado, USA
  • 年月日: 20090911-20090915
• [学会発表] Sympathetic nervous tone modulates constitutively active parathyroid hormone receptor signaling in vivo. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hanyu R, Takeda S, Notomi T, Hemmi H, Hayata T, Ezura Y, Noda M
  • 学会等名: The 31^<st> Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Denver, Colorado, USA
  • 年月日: 20090911-20090915
• [学会発表] Schnurri-2(SHN-2)deficiency counteracts against bone loss induced by ovariectomy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagao M, Saita Y, Hanyu R, Hemmi H, Notomi T, Nakamoto T, Hayata T, Ezura Y, Kurosawa H, Noda M
  • 学会等名: The 31^<st> Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Denver, Colorado, USA
  • 年月日: 20090911-20090915
• [学会発表] Nanogel scaffold delivery of Prostaglandin E2 Receptor(EP4)specific agonist in combination with BMP repairs microstructure of bone produced in the defect via potentiation of transcription activity of smad response element (2009)
  • 著者名/発表者名: Kamolratanakul P, Kawamata A, Yamamoto Y, Hayata T, Ezura Y, Akiyoshi K, Amagasa T, Noda M
  • 学会等名: The 31^<st> Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Denver, Colorado, USA
  • 年月日: 20090911-20090915
• [学会発表] Deficiency of Ciz, Cas Interactive Zinc Finger Protein, suppresses tumor invasion into bone. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakuma T, Nakamoto T, Hayata T, Miyai K, Amagasa T, Ezura Y, Noda M
  • 学会等名: The 31^<st> Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Denver, Colorado, USA
  • 年月日: 20090911-20090915
• [学会発表] PTH signaling and Osteopontin deficiency coordinately enhance progenitor niche for the cells to support tooth development. (2009)
  • 著者名/発表者名: Morishita M, Ono N, Hanyu R, Kamolratanakul P, Nagao M, Hemmi H, Hayata T, Noda M
  • 学会等名: The 31^<st> Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Denver, Colorado, USA
  • 年月日: 20090911-20090915
• [学会発表] Cbl-b enhanced Runx2 function on osteocalcin promoter activity in osteoblastic cell line. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ampornaramveth, R, Pavasant, Noda, M
  • 学会等名: The 31^<st> Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Denver, Colorado, USA
  • 年月日: 20090911-20090915
• [学会発表] Bone biology in PTH signaling (2009)
  • 著者名/発表者名: 野田政樹
  • 学会等名: OGEKM Autumn Symposium 2009
  • 発表場所: Wien, Austria
  • 年月日: 2009-11-21
• [学会発表] 骨形成の制御機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 野田政樹
  • 学会等名: 第20回栃木県骨・カルシウム代謝研究会
  • 発表場所: 栃木、日本
  • 年月日: 2009-06-19
• [学会発表] 骨の形成とその調節機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 野田政樹
  • 学会等名: 第29回日本骨形態計測学会
  • 発表場所: 大阪、日本
  • 年月日: 2009-05-29
• [学会発表] 骨と骨の分子破壊と再構築のフロンティア (2009)
  • 著者名/発表者名: 野田政樹
  • 学会等名: 第63回日本口腔科学会
  • 発表場所: 静岡、日本
  • 年月日: 2009-04-17