骨形成メカニズムとしてのニッチの分子的解明と治療への応用基盤の先端ナノサイエンス

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 18109011
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 野田 政樹 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50231725)
• 研究分担者: 江面 陽一 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (50333456) ; 早田 匡芳 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (40420252)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2010
• キーワード: 骨 / 軟骨代謝学

研究概要

骨形成のメカニズムとして骨芽細胞の制御に関わる新たな因子を骨の微小環境に着目し、探索した結果、オステオポンチンやCIZ のごとく細胞の接着及びその転写の制御に関わる分子が副甲状腺ホルモンのシグナルと相互作用することを見出し、さらに骨形成の根幹的なサイトカインであるBMPの活性制御に関わるANA(Abundant in Neuroepithelium Area)及びCnot 7を見出し、加えて成熟骨芽細胞の分化を規定する因子群としてSchnurri-2が存在し閉経後骨粗鬆症のモデルにおいてもその欠失により骨量を保持することを発見した。これらの成熟骨芽細胞の遺伝子発現制御はメチル化を伴うエピジェネティクスにより制御されること、さらには神経系の制御とのリンクを司るメカニカルストレスと交感神経の両者に関わる分子群としてM-CSFやMCPが副甲状腺ホルモンの下流で機能することを見出した。これらのニッチに関わる分子の制御のメカニズムをさらに骨の再生治療に向けたナノテクノロジーに応用する新規の担体としてコレステロールプルランが低用量のBMPにも関わらず新たなプロステグランディンE2の受容体の内、骨芽細胞に特異的に発現するEP4のアゴニストの存在下では通常修復し得ない骨欠損を骨基質の充分な形成の下に回復し、そのメカニズムとして骨芽細胞の分化の指標としてのアルカリフォスフォターゼの発現をもたらすBMP Response Element(BRE)にターゲットを持つ転写によって推進されることを見出した。以上の結果は本研究の目的とする骨形成メカニズムとしてのニッチを分子的に解明すると共に、コレステロールプルランを主体とした治療への応用基盤のナノサイエンスの確立が遂行されたものである。

研究成果

• [雑誌論文] Per-1 is a specific clock gene regulated by parathyroid hormone (PTH) signaling in osteoblasts and is functional for the transcriptional events induced by PTH (2011)
  • 著者名/発表者名: Hanyu R, Noda M, et al.
  • 雑誌名: Journal of Cellular Biochemistry 112 ページ: 433-438
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nanogel-based scaffold delivery of prostaglandin E(2) receptor-specific agonist in combination with a low dose of growth factor heals critical-size bone defects in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kamolratanakul P, Noda M, et al.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 63(4) ページ: 1021-1033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Schnurri-2 deficiency counteracts against bone loss induced by ovariectomy (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagao M, Noda M, et al.
  • 雑誌名: Journal of Cellular Physiology 226 ページ: 573-578
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cbl-b Enhances Runx2 Protein Stability and Augments Osteocalcin Promoter Activity in Osteoblastic Cell Lines (2010)
  • 著者名/発表者名: Ampornaramveth Salingcarnboriboon on oriboon Noda M, et al.
  • 雑誌名: Journal of Cellular Physiology 224 ページ: 743-747
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nemo-like kinase (NLK) expression in osteoblastic cells and suppression of osteoblastic differentiation (2010)
  • 著者名/発表者名: Nifuji A, Noda M, et al.
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 316 ページ: 1127-1136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteoclast-specific Dicer gene deficiency suppresses osteoclastic bone resorption (2010)
  • 著者名/発表者名: Mizoguchi F, Noda M, et al.
  • 雑誌名: Journal of Cellular Biochemistry 109 ページ: 866-875
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combinatory effects of androgen receptor deficiency and hind limb unloading on bone (2009)
  • 著者名/発表者名: Saita Y, Noda M, et al.
  • 雑誌名: Hormone and Metabolic Research 41 ページ: 822-828
  • 査読あり
• [雑誌論文] ANA deficiency enhances BMP-induced ectopic bone formation via transcriptional events (2009)
  • 著者名/発表者名: Miyai K, Noda M, et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 284 ページ: 10593-10600
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methylation status of CpG-islands in the promoter regions of signature genes during chondrogenesis of human synovium-derived 5 mesenchymal stem cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Ezura Y, Noda M, et al.
  • 雑誌名: Arthritis & Rheumatism 60 ページ: 1416-1626
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin II type 2 receptor blockade increases bone mass (2009)
  • 著者名/発表者名: Izu Y, Noda M, et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 284 ページ: 4857-4864
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteoblastic Bone Formation Is Induced by Using Nanogel-Crosslinking Hydrogel as Novel Scaffold for Bone Growth Factor (2009)
  • 著者名/発表者名: Hayashi C, Noda M, et al.
  • 雑誌名: Journal of Cellular Physiology 220 ページ: 1-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteopontin Negatively Regulates parathyroid hormone receptor signaling in osteoblasts (2008)
  • 著者名/発表者名: Ono N, Noda M, et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 283 ページ: 19400-19409
  • 査読あり
• [雑誌論文] OPN deficiency suppresses appearance of odontoclastic cells and resorption of the tooth root induced by experimental force application (2008)
  • 著者名/発表者名: Chung CJ, Noda M, et al.
  • 雑誌名: Journal of Cellular Physiology 214 ページ: 614-620
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new Trem family member, Treml4, binds to dead cells and is a DAP12 linked marker for subsets of mouse macrophages and dendritic cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Hemmi H, Noda M, et al.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 182 ページ: 1278-1286
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression and tyrosine phosphorylation of Crk associated substrate lymphocyte type (Cas-L) protein in human neutrophils (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto T, Noda M, et al.
  • 雑誌名: Journal of Cellular Biochemistry 105 ページ: 121-128
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ciz, a transcription factor with a nucleocytoplasmic shuttling activity, interacts with C-propeptides of type I collagen (2008)
  • 著者名/発表者名: Hayata T, Noda M, et al.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 368 ページ: 205-210
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transient Receptor Potential Vanilloid 4 Deficiency Suppresses Unloading-Induced Bone Loss (2008)
  • 著者名/発表者名: Mizoguchi F, Noda M, et al.
  • 雑誌名: Journal of Cellular Physiology 216 ページ: 47-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] JunD suppresses bone formation and contributes to low bone mass induced by estrogen depletion (2008)
  • 著者名/発表者名: Kawamata A, Noda M, et al.
  • 雑誌名: Journal of Cellular Biochemistry 103 ページ: 1037-1045
  • 査読あり
• [雑誌論文] Constitutively active parathyroid hormone receptor signaling in cells in osteoblastic lineage suppresses mechanical unloading-induced bone resorption (2007)
  • 著者名/発表者名: Ono N, Noda M, et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 282 ページ: 25509-25516
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lack of schnurri-2 expression associates with reduced bone remodeling and osteopenia (2007)
  • 著者名/発表者名: Saita Y, Noda M, et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 282 ページ: 12907-12915
  • 査読あり
• [雑誌論文] NF-kB p50 and p52 regulate RANKL and TNF-induced osteoclast precursor differentiation by activating c-Fos and NFATc1 (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Noda M, et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 282 ページ: 18245-18253
  • 査読あり
• [雑誌論文] PlexinD1 deficiency induces defects in axial skeletal morphogenesis (2007)
  • 著者名/発表者名: Kanda T, Noda M, et al.
  • 雑誌名: Journal of Cellular Biochemistry 101 ページ: 1329-1337
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nanogel-based delivery system enhances PGE(2) effects on bone formation (2007)
  • 著者名/発表者名: Kato N, Noda M, et al.
  • 雑誌名: Journal of Cellular Biochemistry 101 ページ: 1063-1070
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ihh/Gli2 Signaling Promotes Osteoblast Differentiation by Regulating Runx2 Expression and Function (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimoyama A, Noda M, et al.
  • 雑誌名: Molecular Biology of the Cell 18 ページ: 2411-2418
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cnot7 Null Mice Exhibit High Bone Mass Phenotype and Modulation of BMP Actions (2007)
  • 著者名/発表者名: Washio-Oikawa K, Noda M, et al.
  • 雑誌名: Journal of Bone Mineral Research 22 ページ: 1217-1223
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum osteopontin, an enhancer of tumor metastasis to bone, promotes B16 melanoma cell migration (2007)
  • 著者名/発表者名: Hayashi C, Noda M, et al.
  • 雑誌名: Journal of Cellular Biochemistry 101 ページ: 979-986
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteopontin deficiency enhances anabolic action of EP4 agonist at a sub-optimal dose in bone (2007)
  • 著者名/発表者名: Kato N, Noda M, et al.
  • 雑誌名: Journal of Endocrinology 193 ページ: 171-182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency of CIZ, a nucleocytoplasmic shuttling protein, prevents unloading-induced bone loss through the enhancement of osteoblastic bone formation in vivo (2007)
  • 著者名/発表者名: Hino K, Noda M, et al.
  • 雑誌名: Bone 40 ページ: 852-860
  • 査読あり
• [雑誌論文] A crucial role for matrix metalloproteinase 2 in osteocytic canalicular formation and bone metabolism (2006)
  • 著者名/発表者名: Inoue K, Noda M, et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 281 ページ: 33814-88824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Runx2 is a Target of Mechanical Unloading to Alter Osteoblastic Activity and Bone Formation in Vivo (2006)
  • 著者名/発表者名: Salingcarnboriboon R, Noda M, et al.
  • 雑誌名: Endocrinology 147 ページ: 2296-2305
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteopontin deficiency suppresses high phosphate load-inhate load-induced bone loss via specific modulation of osteoclasts (2006)
  • 著者名/発表者名: Koyama Y, Noda M, et al.
  • 雑誌名: Endocrinology 147 ページ: 3040-3049
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression Analysis of LacZ gene placed in the locus of Cnot7 exhibits its activity in osteoblasts in vivo and in mineralized nodules in vitro (2006)
  • 著者名/発表者名: Washio-Oikawa K, Noda M, et al.
  • 雑誌名: Journal of Cellular Biochemistry 99 ページ: 538-544
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteopontin is associated with nuclear factor kB gene expression during tail-suspension-induced bone loss (2006)
  • 著者名/発表者名: Ishijima M, Noda M, et al.
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 312 ページ: 3075-8083
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unloading-induced bone loss was suppressed in gold-thioglucose treated mice (2006)
  • 著者名/発表者名: Hino K, Noda M, et al.
  • 雑誌名: Journal of Cellular Biochemistry 99 ページ: 845-852
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sympathetic regulation of osteoclastogenesis is required for gonadectomy-induced bone loss and antagonized by CART (2005)
  • 著者名/発表者名: Elefteriou F, Noda M, et al.
  • 雑誌名: Nature 433 ページ: 7028
  • 査読あり
• [雑誌論文] CIZ reduces adult bone mass in vivo via inhibition of BMP-induced bone formation (2005)
  • 著者名/発表者名: Morinobu M, Noda M, et al.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 201 ページ: 961-970
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unloading induces osteoblastic cell suppression and osteoclastic cell activation to lead to bone loss via sympathetic nervous system (2005)
  • 著者名/発表者名: Kondo H, Noda M, et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 280 ページ: 30192-30200
  • 査読あり
• [学会発表] Anabolic action ofPTH signaling on bone activated expression of a clock gene, Per-1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Ryo Hanyu, Masaki Noda, et al.
  • 学会等名: 第1回国際スポートロジー学会学術集会
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2011-03-05
• [学会発表] Ovariectomy induced bone loss was prevented by the deficiency of jund which determines osteoblastic activity and basal levels of bone mass (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawamata A, Noda M, et al.
  • 学会等名: The 9th Asian Congress on Oral and Maxillofacial Surgery
  • 発表場所: Kuala Lumpur, Malaysia
  • 年月日: 20101125-20101128
• [学会発表] Schnurri2 Deficiency Increases all of 1,25(OH)2D3,Renal 25-hydroxyvitamin D 1-α Hdroxylase, PTH, FGF23、Serum Calcium and 6 Phosphate in Association with Hypercalcificationin in Joints (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagao M, Noda M, et al.
  • 学会等名: The 32nd Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Toronoto, Ontario, Canada
  • 年月日: 20101015-20101019
• [学会発表] Osteopontin Plays a Pivotal Role Sympathetic Control of Bone Mass (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagao M, Noda M, et al
  • 学会等名: The 32nd Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Toronoto, Ontario, Canada
  • 年月日: 20101015-20101019
• [学会発表] Unloading-induced Suppression of B-lymphogenesis and Expansion of Peripheral Monocyte/macrophage Lineage Cells is Preserved in the Mice Deficient for Osteopontin (2010)
  • 著者名/発表者名: Ezura Y, Noda M, et al.
  • 学会等名: The 32nd Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Toronoto, Ontario, Canada
  • 年月日: 20101015-20101019
• [学会発表] Adregergic Receptor Regulates Anabolic Action of Constitutively Active Form of PTH/PTHrP Receptor Signaling (2010)
  • 著者名/発表者名: Hanyu R, Noda M, et al.
  • 学会等名: The 32nd Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Toronoto, Ontario, Canada
  • 年月日: 20101015-20101019
• [学会発表] Cnot3, a Novel Critical Regulator of a mRNA Stability, is Involved in the Maintenance of the Bone Mass and the Bone Structure in Senile Osteoprosis Model (2010)
  • 著者名/発表者名: Watanabe C, Noda M, et al.
  • 学会等名: The 32nd Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Toronoto, Ontario, Canada
  • 年月日: 20101015-20101019
• [学会発表] PTH Anabolic Action is Influenced by the Deficiency of TRPV4 in Bone (2010)
  • 著者名/発表者名: Kamolratanakul P, Noda M, et al.
  • 学会等名: The 32nd Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Toronoto,Ontario, Canada
  • 年月日: 20101015-20101019
• [学会発表] Identification of Novel Molecule for Melanoma Malignancy- Role of CIZ (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyai K, Noda M, et al.
  • 学会等名: The 32nd Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Toronoto, Ontario, Canada
  • 年月日: 20101015-20101019
• [学会発表] Dullard, a Novel BMP Inhibitor, Targets Smad1 to Suppress BMP-dependent Transcription in Mammalian Osteoblastic Cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Hayata T, Noda M, et al.
  • 学会等名: The 32nd Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Toronoto, Ontario, Canada
  • 年月日: 20101015-20101019
• [学会発表] Deficiency of Dok-1 and Dok-2, Ras-Erk Pathway Inhibitors, Enhances Bone Loss in Postmenopausal Osteoprosis Model of Mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyajima D, Noda M, et al.
  • 学会等名: The 32nd Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Toronoto, Ontario, Canada
  • 年月日: 20101015-20101019
• [学会発表] Nck1, a Molecular Adaptor Prerequisite for Cell Motility, is Stimulated by Bone Morphogenetic Protein and Contributes to Maintain Bone Mass (2010)
  • 著者名/発表者名: Hanyu R, Noda M, et al.
  • 学会等名: The 32nd Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Toronoto, Ontario, Canada
  • 年月日: 20101015-20101019
• [学会発表] TRPV4(Transient Receptor Potential Vanilloid 4), a Mechanosensor for Bone Is Required for the Maintenance of Bone Mineral Density of Mandible Exposed to Occlusal Force. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Noda M, et al.
  • 学会等名: The 32nd Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Toronoto, Ontario, Canada
  • 年月日: 20101015-20101019
• [学会発表] CIZ Expression is Enhanced by Inflammatory Stimulation and Transcriptionally Regulates the RANKL Promoter (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto T, Noda M, et al.
  • 学会等名: The 32nd Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Toronoto, Ontario, Canada
  • 年月日: 20101015-20101019
• [学会発表] Genetic Conversiion of Osteoclast Precursor to be Responsive to Light-controlled Cation Channel Activation Enhances Differentiation Upon Modulation of their Membrane Potential (2010)
  • 著者名/発表者名: Notomi T, Noda M, et al.
  • 学会等名: The 32nd Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Toronoto, Ontario, Canada
  • 年月日: 20101015-20101019
• [図書] Mechanosensing Biology (2011)
  • 著者名/発表者名: Masaki Noda
  • 総ページ数: 219
  • 出版者: Springer
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/section/advanced/mp/index.html
• [産業財産権] 骨形成促進物質とナノゲルを含有する骨形成用生体材料 (2007)
  • 発明者名: 秋吉一成、野田政樹
  • 権利者名: 秋吉一成、野田政樹
  • 産業財産権番号: 特許,特願2007-554906
  • 出願年月日: 2007-07-17
• [産業財産権] 抗オステオポンチン抗体及びその用途/ANTI-OSTEOPONTIN AND USE THEREOF (2006)
  • 発明者名: 上出利光、今重之、佐伯行彦、横崎恭之、野田政樹、山本宣哉
  • 権利者名: 上出利光、今重之、佐伯行彦、横崎恭之、野田政樹、山本宣哉
  • 産業財産権番号: 特許,特願2006-281027
  • 出願年月日: 2006-10-16