研究課題
標的細胞ノックアウト(TRECK)法は、マウスがジフテリア毒素に耐性であることを利用して、ヒト由来のジフテリア毒素(DT)受容体をある組織特異的に強制発現するマウスを作製し、DTを投与することによりその標的細胞に定量的ダメージを与えることができる優れた方法である。本研究では、このTRECK法を重症複合免疫不全(SCID)マウスに応用し、マウスの標的細胞をヒトの細胞に置換させる、いわゆるヒト細胞置換マウスを作製することを究極の目的としている。この目的のために、SCIDマウスに対して幹細胞特異的TRECK法を施し、肝実質細胞のみを傷害する肝炎モデルマウス(SCID-Alb-TRECK-Tgマウス)を作製した。このSCID-Alb-TRECK-TgマウスはDTにより投与により、ある程度任意の割合の肝障害を誘発させた。このマウスに対し、ヒト臍帯血由来の未熟細胞の移植した結果、マウスの肝組織内にヒト肝実質細胞が検出された。この結果は、この系がヒト肝幹細胞の探索・同定に有用であることを示したものの、ヒト臍帯血からの分化誘導がネックとなって、目的とするヒト肝実質細胞の高密度置換は起こらなかった。そこで移植細胞を臍帯血細胞から市販のヒト培養肝細胞に代え、同様の実験を行うことにより置換率が上昇するか否かを確認する実験を行った。その結果、ヒト肝実質細胞の移植の方が効率よくマウスの肝臓内に生着することが明らかとなった。しかし、直接ヒトの培養肝細胞をマウスに移植したのみでは、どうしても置換率の上昇がみられないため、現在置換率の向上を可能にする条件をさらに検討している。
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