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2006 年度 実績報告書

脳を標的とするケミカルバイオロジー:効率的に脳移行する脳腫瘍治療薬の分子デザイン

研究課題

研究課題/領域番号 18201041
研究機関東京工業大学

研究代表者

石川 智久  東京工業大学, 大学院生命理工学研究科, 教授 (60193281)

研究分担者 櫻井 実  東京工業大学, バイオ研究基盤支援総合センター, 教授 (50162342)
土井 隆行  東京工業大学, 理工学研究科, 助教授 (90212076)
中川 大  東京工業大学, 大学院生命理工学研究科, 助手 (40397039)
キーワード癌 / 脳・神経 / 生理活性 / 創薬 / 分子プローブ
研究概要

血液脳関門に発現しているABCトランスポーター(ABCB1,ABCC1,ABCG2等)の基質にならず、効率的に脳移行する新規脳腫瘍治療薬の分子デザインを実施する。また、これらトランスポーターを阻害する薬をデザインし、既存の制癌剤が脳腫瘍に到達できるようにすることが本プロジェクトの目標である。平成18年度、我々はABCトランスポーターABCB1(P-gp/MDRI)、ABCB11(BSEP)、ABCG2(BCRP/MXR1/ABCP)の基質特異性を定量的に解析するために高速スクリーニングおよび定量的構造活性相関(QSAR)解析を実施した。ABCG2またはABCB1を発現させた昆虫細胞から形質膜を調製し、その膜ベシクルの輸送活性をモニターして阻害スクリーニングを行った。その際、我々の研究グループが開発した高速スクリーニングシステムを用い、QSAR解析にはChemical Fragmentation Codesを用いた新規方法を用いた。その結果ABCB1では、複数の芳香族環が炭素鎖で結合し、それらが自由に揺らぐことのできる構造をもつ化合物が良い基質であると判明した。一方ABCG2では、ヘテロ環が重合して平面構造を持ち、水酸基のある化合物が基質として認識されることが明らかになった。また高速スクリーニングとQSAR解析にABCB11を導入した理由は、脳をターゲットとする薬分子がデザインされても肝臓毒性が引き起こされてはならないので、その安全性を検証するためである。ABCB11を阻害して胆汁鬱滞を引き起こす可能性のある構造的因子を同定し、トログリタゾンはその典型的な分子であることが判明した。これらの研究成果を次の論文に発表した:J. Pharmacol. Exp. Ther.317(3):1114-1124,2006;Mol. Pharm.3(3):252-265,2006。さらに、血液脳関門において薬分子の中枢移行で重要な役割を果たすABCB1(P-gp/MDR1)とABCG2(BCRP/MXR1)の遺伝子多型と基質特異性の変化との関係を定量的に解析し、中枢神経系への薬分布に大きく影響する一塩基多型(SNP)を同定した:Mol. Pharmacol. 70(1):287-296,2006;J. Exp. Ther. Oncol. 6(1):1-11,2006;Cancer Sci. 98(2),231-239,2007;Biochemistry in press,2007。
また、バッカチン誘導体に基づくABCトランスポーター阻害剤の分子デザインを行った。C-アロマタキサン骨格の9員環エーテル化合物をリード化合物として2,5,14位を様々に官能基化することにより、ABCB1阻害能力の向上を図った。ABCB1発現細胞系で検証して、多剤耐性抑制剤の候補化合物を選定した。

  • 研究成果

    (16件)

すべて 2007 2006

すべて 雑誌論文 (15件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Quantitative SAR analysis and molecular dynamics simulation to functionally validate nonsynonymous polylnorphisms of human ABC transporter ABCB1.2007

    • 著者名/発表者名
      Sakurai A, Onishi Y, Hirano H, Seigneuret M, Obanayama K, Kim G, Liew EL, Sakaeda T, Yoshiura K, Niikawa N, Sakurai M, Ishikawa T.
    • 雑誌名

      Biochemistry (in press)

  • [雑誌論文] Re-evaluation and functional classification of nonsynonymous single nucleotide polymorphisms of human ABC transporter ABCG2.2007

    • 著者名/発表者名
      Tamura A, Wakabayashi K, Onishi Y, Takeda M, Ikigame Y, Sawada S, Tsuji M, Matsuda Y, Ishikawa T.
    • 雑誌名

      Cancer Sci. 98・2

      ページ: 231-239

  • [雑誌論文] Prediction of drug-induced intrahepatic cholestasis : in vitro screening and QSAR analysis of drugs inhibiting the human bile salt export pump.2007

    • 著者名/発表者名
      Sakurai A, Kurata A, Onishi Y, Hirano H, Ishikawa T.
    • 雑誌名

      Expert Opin. Drug Saf. 6・1

      ページ: 71-86

  • [雑誌論文] Identification of two biologically crucial hydroxyl groups of (-)-epigallocatechin gallate in Osteoclast culture.2007

    • 著者名/発表者名
      Nakagawa H, Hasumi K, Takami M, Aida-Hyugaji S, Woo JT, Nagai K, Ishikawa T, Wachi M.
    • 雑誌名

      Biochem. Pharmacol. 73・1

      ページ: 34-43

  • [雑誌論文] Functional validation of the genetic polymorphisms of human ATP-binding cassette (ABC) transporter ABCG2 : identification of alleles that are defective in porphyrin transport.2006

    • 著者名/発表者名
      Tamura A, Watanabe M, Saito H, Nakagawa H, Kamachi T, Okura I, Ishikawa T.
    • 雑誌名

      Mol. Pharmacol. 70・1

      ページ: 287-296

  • [雑誌論文] A new strategy of higy-speed screening and quantitative structure-activity relationship analysis to evaluate human ATP-binding cassette transporter ABCG2-drug interactions.2006

    • 著者名/発表者名
      Saito H, Hirano H, Nakagawa H, Fukami T, Oosumi K, Murakami K, Kimura H, Kouchi T, Konomi M, Tao E, Tsujikawa N, Tarui S, Nagakura M, Osumi M, Ishikawa T.
    • 雑誌名

      J. Pharmacol. Exp. Ther. 317・3

      ページ: 1114-1124

  • [雑誌論文] A SNP in the ABCC11 gene is the determinant of human earwax type.2006

    • 著者名/発表者名
      Yoshiura K, Kinoshita A, Ishida T, Ninokata A, Ishikawa T, 他34名
    • 雑誌名

      Nat. Genet. 38・3

      ページ: 324-330

  • [雑誌論文] Human ABC transporter ABCG2 in xenobiotic protection and redox biology.2006

    • 著者名/発表者名
      Wakabayashi K, Tabura A, Saito H, Onishi Y, Ishikawa T.
    • 雑誌名

      Drug Metab. Rev. 38・3

      ページ: 371-391

  • [雑誌論文] Identification of cysteine residues critically involved in homodimer formation and protein expression of human ATP-binding cassette transporter ABCG2 : a new approach using the flp recombinase system.2006

    • 著者名/発表者名
      Wakabayashi K, Nakagawa H, Adachi T, Kii I, Kobatake E, Kudo A, Ishikawa T.
    • 雑誌名

      J. Exp. Ther. Oncol. 5・3

      ページ: 205-222

  • [雑誌論文] Genetic polymorphisms of human ABC transporter ABCG2 : Development of the standard method for functional validation of SNPs by using the Flp recombinase system.2006

    • 著者名/発表者名
      Tamura A, Wakabayashi K, Onishi Y, Nakagawa H, Tsuji M, Matsuda Y, Ishikawa T.
    • 雑誌名

      J. Exp. Ther. Oncol. 6・1

      ページ: 1-11

  • [雑誌論文] Evaluation of Human P-Glycoprotein (MDR1/ABCB1) ATPase Activity Assay Method by Comparing with in Vitro Transport Measurements : Michaelis-Menten Kinetic Analysis to Estimate the Affinity of P-Glycoprotein to Drugs. Biol.2006

    • 著者名/発表者名
      Shirasaka Y, Onishi Y, Sakurai A, Nakagawa H, Ishikawa T, Yamashita S.
    • 雑誌名

      Pharm. Bull. 29・12

      ページ: 2465-2471

  • [雑誌論文] Nuclear receptor-mediated xenobiotic procession loops in hpase I, II, and III drug metabolizing systems.2006

    • 著者名/発表者名
      Nakata K, Tanaka Y, Nakano T, Adachi T, Tanaka H, Kaminuma T, Ishikawa T.
    • 雑誌名

      Drug Metab. Pharmacokinet. 21

      ページ: 437-457

  • [雑誌論文] Molecular modeling of new camptothecin analogues to circumvent ABCG2-mediated drug resistance in cancer.2006

    • 著者名/発表者名
      Nakagawa H, Saito H, Ikegami Y, Aida-Hyugaji S, Sawada S, Ishikawa T.
    • 雑誌名

      Cancer Lett. 234・1

      ページ: 81-89

  • [雑誌論文] Transport mechanism-based drug molecular design : novel comptothecin analogues to circumvent ABCG2-associated drug resistance of humand tumor cells.2006

    • 著者名/発表者名
      Ishikawa T, Ikegame Y, Sano K, Nakagawa H, Sawada S.
    • 雑誌名

      Curr. Pharm. Des. 12・3

      ページ: 313-325

  • [雑誌論文] High-Speed Screening and QSAR Analysis of Human ATP-Binding Cassette Transporter ABCB11 (Bile Salt Export Pump) to Predict Drug-Induced Intrahepatic Cholestasis.2006

    • 著者名/発表者名
      Hirano H, Kurata A, Onishi Y, Sakurai A, Saito H, Nakagawa H, Nagakura M, Tarui S, Kanamori Y, Kitajima M, Ishikawa T.
    • 雑誌名

      Mol. Pharm. 3・3

      ページ: 252-265

  • [産業財産権] 遺伝子多型の検出方法および薬物のスクリーニング方法2006

    • 発明者名
      石川智久, 櫻井亜季, 田村 藍
    • 権利者名
      東京工業大学
    • 産業財産権番号
      PCT国際特許 PCT/JP2006/317598
    • 出願年月日
      2006-08-30

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公開日: 2008-05-08   更新日: 2016-04-21  

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