脳を標的とするケミカルバイオロジー:効率的に脳移行する脳腫瘍治療薬の分子デザイン

2007 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18201041
• 研究機関: 東京工業大学
• 研究代表者: 石川 智久 東京工業大学, 大学院・生命理工学研究科, 教授 (60193281)
• 研究分担者: 櫻井 実 東京工業大学, バイオ研究基盤支援総合センター, 教授 (50162342) ; 土井 隆行 東京工業大学, 大学院・理工学研究科, 准教授 (90212076) ; 中川 大 東京工業大学, 大学院・生命理工学研究科, 助教 (40397039)
• キーワード: 癌 / 脳・神経 / 生理活性 / 創薬 / 分子プローブ

研究概要

本プロジェクト「脳を標的とするケミカルバイオロジー:効率的に脳移行する脳腫瘍治療薬の分子デザイン」においては、血液脳関門に発現しているABCトランスポーター(ABCB1,ABCG2等)の基質にならず、効率的に脳移行する新規脳腫瘍治療薬の分子デザインを実施してきた。また、これらトランスポーターを阻害する薬をデザインし、制癌剤が脳腫瘍に到達できるようにするために、実験的および定量的構造活性相関解析を行った。具体的には、ABCB1の基質特異性を定量的に解析するために、50種類の化合物を用いてABCB1のATPase活性を測定し、基質認識に重要な官能基を同定した。その定量的解析の際に、我々は化合物の構造をChemical fragmentation codesで記述することにより定量的構造活性相関解析を行う独自の方法を開発した。更に一塩基多型によってABCB1の基質特異性がどのように変化するのかについても、同様の解析を行った。このような遺伝子多型に関する詳細な解析は世界初の偉業である。その研究成果は次の論文に発表されている。(Sakurai, et. al. Quantitative SAR analysis and molecular dynamic simulation to functionally validate nonsynonymous polymorphisms of human ABC transporter ABCB1. Biochemistry46(26):7678-7693,2007.)この研究成果に基づいて、遺伝子多型を持つ患者においても血液脳関門を通過して脳腫瘍をターゲットする制癌剤の分子デザインが可能になった。

研究成果

• [雑誌論文] Unibiquitin-mediated proteasomal degradation of nonsynonymous SNP variants of human ABC transporter ABCG2. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H, Tamura A, Wakabayashi K, Hoshijima K, Komada M, Yoshida T, Kometani S, Matsubara T, Mikuriya K, Ishikawa T.
  • 雑誌名: Biochem. J. 411 ページ: 623-631
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cellular phototoxicity evoked through the inhibition of human ABC transporter ABCG2 by cyclin-dependent kinase inhibitors in vitro. (2008)
  • 著者名/発表者名: An R, Hagiya Y, Tamura A, Li S, Saito H, Tokushima D, and Ishikawa T.
  • 雑誌名: Photochem. Photobiol. Sci (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drug-induced phototoxicity evoked by inhibition of human ABC transporter ABCG2: Development of in vitro high-speed screening systems. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tamura A, An R, Hagiya Y, Hoshijima K, Yoshida T, Mikuriya K, and Ishikawa T.
  • 雑誌名: Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology 4(3) ページ: 255-272
  • 査読あり
• [雑誌論文] MRP class of human ABC transporters: Role of glutathione in the function and gene regulation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Toyoda Y, Hagiya Y, Adachi T, Hoshijima K, Kuo MT, Ishikawa T.
  • 雑誌名: Xenobiotica (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human ABC transporters ABCG2 (BCRP) and ABCG4. (2008)
  • 著者名/発表者名: Koshiba S, An R, Saito H, Wakabayashi K, Tamura A, and Ishikawa T.
  • 雑誌名: Xenobiotica, (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intramolecular disulfide bond is a critical checkpoint determining degradative fates of ABC transporter ABCG2 protein. (2007)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi K, Nakagawa H, Tamura A, Koshiba S, Hoshijima K, Komada M, and Ishikawa T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 282(38) ページ: 27841-27846
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vitro evaluation of photosensitivity risk related to genetic polymorphisms of human ABC transporter ABCG2 and inhibition by drugs. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tamura A, Onishi Y, An R, Koshiba S, Wakabayashi K, Hoshijima K, Priebe W, Yoshida T, Kometani, S, Matsubara T, Mikuriya K, and Ishikawa, T.
  • 雑誌名: Drug Metab. Pharmacokin. 22(6) ページ: 428-440
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2-dependent and-independent induction of ABC transporters ABCC1,ABCC2,and ABCG2 in HepG2 cells under oxidative strees. (2007)
  • 著者名/発表者名: Adachi T, Nakagawa H, Chung I, Hagiya Y, Hoshijima K, Noguchi N, Kuo MT and Ishikawa, T.
  • 雑誌名: J. Exp. Ther. Oncol. 6 ページ: 335-348
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of polyclonal antibodies specific to ATP-binding casstte transporters human ABCG4 and mouse Abcg4: site-specific expression of mouse Abcg4 in brain. (2007)
  • 著者名/発表者名: Koshiba S, Ito T, Shiota A, Wakabayashi K, Ueda M, Ichinose H, and Ishikawa T.
  • 雑誌名: J. Exp. Ther. Oncol. 6 ページ: 321-333
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-speed screening and quantitative SAR analysis of human ABC transporter ABCG2 for molecular modeling of anticancer drugs to circumvent multidrug resistance. (2007)
  • 著者名/発表者名: Saito H, Hirano H and Ishikawa T.
  • 雑誌名: Mini Rev. Medcin. Chem. 7 ページ: 1009-1018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multidrug resistance-associated protein 9 (ABCC12) is present in sperm. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ono N, van der Heiden I, Schffer GL, van de Wetering, van Deenter E, de Haas M, Boerke A, Gadella BM, de Rooij DG, Neefjes JJ, Groothuis TAM, Oomen L, Brocks L, Ishikawa T, and Borst P.
  • 雑誌名: Biochem. J. 406(1) ページ: 31-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative SAR analysis and molecular dynamic simulation to functionally validate nonsynonymous polymorphisms of human ABC transporter ABCB1. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sakurai A, Onishi Y, Hirano H, Seigneuret M, Obanayama K, Kim G, Liew EL, Sakaeda T, Yoshiura K, Niikawa N, Sakurai M and Ishikawa T.
  • 雑誌名: Biochemistry 46(26) ページ: 7678-7693
  • 査読あり
• [雑誌論文] Re-evaluation and functional classification of nonsynonymous single nucleotide polymorphisms of human ABC transporter ABCG2. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tamura A, Wakabayashi K, Onishi Y, Takeda M, Ikegami Y, Sawada S, Tsuji M, Matsuda Y and Ishikawa T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 98(2) ページ: 231-239
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of drug-induced intrahepatic cholestasis: in vitro screening and QSAR analysis of drugs inhibiting the human bile salt export pump. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sakurai A, Kurata A, Onishi Y, Hirano H and Ishikawa T.
  • 雑誌名: Expert Opin. Drug Saf. 6(1) ページ: 71-86
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of two biologically crucial hydroxyl groups of (-)-epigallocatechin gallate in osteoclast culture. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H, Hasumi K, Takami M, Aida-Hyugaji S, Woo JT, Nagai K, Ishikawa T and Wachi M.
  • 雑誌名: Biochem. Pharmacol. 73(1) ページ: 34-43
  • 査読あり
• [雑誌論文] Theoretical studies for molecular modeling of new camptothecin analogues. (2007)
  • 著者名/発表者名: Aida-Hyugaji S, Nakagawa H, Nomura J, Sakurai M, Nagashima U and Ishikawa T.
  • 雑誌名: Croatica Chemica Acta 80(2) ページ: 277-281
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of cumulative cyclosporine dose with its irreversible nephrotoxicity in Japanese patients with pediatric-onset autoimmune diseases. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Nozu K. Iijima K, Yoshikawa N, Moriya Y, Yamamori M, Kako A, Matsuo M, Sakurai A, Okamura N, Ishikawa T, Okumura K, Sakaeda T.
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 30(12) ページ: 2371-2375
  • 査読あり
• [学会発表] Genetic Polymorphisms of ABCG2 and ER-associated Degradation (ERAD) Pathway (2008)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi K, Tamura A, An R, Hoshijima K, Nakagawa H, Ishikawa T.
  • 学会等名: 2nd FEBS Special Meeting ABC2008
  • 発表場所: Innsbruck, Austria
  • 年月日: 20080303-05
• [学会発表] Quantitative structure-activity relationship analysis and molecular dynamics simulation to functionally validate nonsynonymous polymorphisms of human ABCG1 (P-glycoprotein/MDR1) (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakurai A, Onishi Y, Liew Ei Leen, Hirano H, Sakurai M, Seigneuret M, Ishikawa T,
  • 学会等名: 2nd FEBS Special Meeting ABC2008
  • 発表場所: Innsbruck, Austria
  • 年月日: 20080302-04
• [学会発表] Development of Polyclonal antibodies specific to human ABCG4 and mouse Abcg4: site-specific expression of mouse Abcg4 in brain (2008)
  • 著者名/発表者名: Koshiba S, Ito T, Wakabayashi K, Ichinose H, Ishikawa T.
  • 学会等名: 2nd FEBS Special Meeting ABC2008
  • 発表場所: Innsbruck, Austria
  • 年月日: 20080302-04
• [学会発表] Identification and Inhibitory Characterization of Protein Kinase Inhibitors Based on QSAR Analysis of Human ABC Transporter ABCG2 (2008)
  • 著者名/発表者名: Saito H, Hirano H, Hirono S, Tokushima D, Ishikawa T.z
  • 学会等名: 2nd FEBS Special Meeting ABC2008
  • 発表場所: Innsbruck, Austria
  • 年月日: 20080302-04
• [学会発表] Functional Validate Nonsynonymous Polymorphisms of Human ABCB1 Transporter ABCB1 (P-glycoprotein/MDR1) (2007)
  • 著者名/発表者名: Sakurai A, Onishi Y, Hirano H, Liew Ei Leen, Obanayama K, Kim G, Sakurai M Ishikawa T
  • 学会等名: BMB2007
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-14
• [学会発表] Disulfide Bond Formation Plays a Crucial Role in Protein Stability of Human ABCG2 (2007)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi K, Nakagawa H, Tamura A, Hoshijima K, Komada M, Ishikawa T
  • 学会等名: BMB2007
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-14
• [学会発表] Evidence for ubiquitinqtion and degradation of non-synonymous SNP proteins of human ATP-binding cassette transporter ABCG2 (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H, Tamura A, Wakabayashi K, Ishikawa T
  • 学会等名: BMB2007
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-14
• [学会発表] Transport Mechanism-Based Drug Molecular Design: High-Speed Screening and Quantitative SAR Analysis of ABC Transport ABCG2 to design Novel Anticancer Drugs (2007)
  • 著者名/発表者名: Saito H, Hirano H, Ikegami Y, Ishikawa T.
  • 学会等名: BMB2007
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-11
• [学会発表] Evaluation and Functional Classification of Nonsynonymous Single Nucleotide Polymorphisms of Human ABC Transporter ABCG2 (2007)
  • 著者名/発表者名: Tamura A, Wakabayashi K, Ikegami Y, Ishikawa T
  • 学会等名: BMB2007
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-11
• [学会発表] Critical Role of Human ABC Transporter ABCG2 in Cancer Photodynamic Therapy and Porphyria Risk (2007)
  • 著者名/発表者名: An R, Tamura A, Onishi Y, Ishikawa T
  • 学会等名: BMB2007
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-11
• [学会発表] Development of polyclonal antibodies specific to ATP-binding cassette transporters human ABCG4 and mouse Abcg4: Site-specific expression of mouse Abcg4 in brain (2007)
  • 著者名/発表者名: Koshiba S, Ito T, Wakabayashi K, Ichinose H, Ishikawa T.
  • 学会等名: BMB2007
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-11
• [学会発表] Liver X receptor ligands include the expression of ATP-binding cassette transporter ABCG2 in human Hepatoma HepG2 cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Adachi T, Nakagawa H, Hoshijima K, Ishikawa T.
  • 学会等名: BMB2007
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-11
• [学会発表] Development of Expression system of A Novel Human ATP-Binding Cassette treansporter ABCC11 (2007)
  • 著者名/発表者名: Toyoda Y, Sakurai A, Yoshiura K, Miwa N, Niikawa N, Ishikawa T.
  • 学会等名: BMB2007
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-11
• [学会発表] Nrf2-dependent Induction of ABCC2 and ABCG2 in HepG2 cells under Oxidative Stress (2007)
  • 著者名/発表者名: Hagiya Y, Adachi T, Nakagawa H, Hoshijima K, Noguchi N, Ishikawa T.
  • 学会等名: BMB2007
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-11
• [学会発表] Characterization and Classification of CDK Inhibitors by QSAR Analysis of Human ABC Transporter ABCG2 (2007)
  • 著者名/発表者名: Saito H, Hirano H, Hirono S, Tokushima D, Ishikawa T
  • 学会等名: 8th International ISSX Meeting
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2007-10-10
• [学会発表] QSAR Analysis of Human ABC Transporter ABCB1 (P-GP/MDR1): Effect of SNPs on the Substrate Specificity toward CDK Inhibitors (2007)
  • 著者名/発表者名: Liew Ei Leen, Sakurai A, Hirano H, Seigneuret M, Ishikawa T
  • 学会等名: 8th International ISSX Meeting
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2007-10-10
• [学会発表] International Standardization of the Methods for In-vitro Funtional Analysis of Drug Transporters (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T
  • 学会等名: 8th International ISSX Meeting (Short Course2)
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2007-10-09
• [学会発表] Critical role of human ABC transporter ABCG2 in cancer photodynamic therapy and porphyria risk (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Wakabayashi K, Saito H, Sakurai A, Tamura A
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-04
• [学会発表] Disulfide Bond Formation Plays a Crucial Role in Protein Stability of Human ABCG2 (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Wakabayashi K, Saito H, Sakurai A, Tamura A
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-04
• [学会発表] Evaluation and Functional Classification of Nonsynonymous Single Nucleotide Polymorphisms of Human ABC Transporter ABCG2 (2007)
  • 著者名/発表者名: Tamura A, Wakabayashi K, Ikegami Y, Ishikawa T
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-04
• [学会発表] Functionally Validate Nonsynonymous Polymorphisms of Human ABC Transporter ABCB1 (P-glycoprotein/MDR1) (2007)
  • 著者名/発表者名: Sakurai A, Tamura A, Saito H, Wakabayashi K, Sakaeda T, Ishikawa T
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-04
• [学会発表] Expression of ABC transporter mRNA in Cololectal cancer Specimen (2007)
  • 著者名/発表者名: Satake K, Ikegami Y, Sano K, Yamane Y, Ishikawa T
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-04
• [学会発表] High-Speed Screening and QSAR Analysis of Human ABC Transporter ABCG2 for Molecular Modeling of Anticancer Drugs (2007)
  • 著者名/発表者名: Saito H, Tamura A, Wakabayashi K, Sakurai A, Ishikawa T
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-04
• [学会発表] A New Strategy of High-Speed Screening and Quantitative SAR Analysis to Evaluate Human ABC Transporter ABCG2-Drug Interactions (2007)
  • 著者名/発表者名: Saito H, Hirano H, Osumi M, , Ishikawa T
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Drug Metabolism
  • 発表場所: NH U.S.A.
  • 年月日: 2007-07-11
• [学会発表] Functional validation of genetic plymorphisms of ABCB1 (P-glycoprotein/MDR1): Quantative SAR analysis and moleculae dynamic simulation (2007)
  • 著者名/発表者名: Sakurai A, Onishi Y, Liew Ei Leen, Hirano H, Sakurai M, Seigneuret M, Ishikawa T,
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Drug Metabolism
  • 発表場所: NH U.S.A.
  • 年月日: 2007-07-11
• [学会発表] Re-evalution and functional classification of nonsynonymous single nucleotide polymorphisms of human ABC transporter ABCG2 (2007)
  • 著者名/発表者名: Tamura A, Wakabayashi K, Takeda M, Ikegami Y, Ishikawa T
  • 学会等名: 4th World Conference on Drug Absorption, Transport and Delivery
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2007-06-21
• [学会発表] Functional validation of genetic polymorphisms of ABCB1 (P-glycoprotein/MDR1): The funtional impact of tetra-allelic SNPs 2677G>T,A, or C (2007)
  • 著者名/発表者名: Sakurai A, Onishi Y, Liew Ei Leen, Hirano H, Sakurai M, Seigneuret M, Ishikawa T,
  • 学会等名: 4th World Conference on Drug Absorption, Transport and Delivery
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2007-06-21
• [学会発表] Nrf2/Keap1系によって発現制御を受けるABCトランスポーターの探索 (2007)
  • 著者名/発表者名: Hagiya H, et. al.
  • 学会等名: 第2回トランスポーター研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-06-09
• [学会発表] ヒトABCトランスポーターABCG2のポルフィリン輸送における薬理学的役割:薬物によるABCG2の阻害と光毒性との関係 (2007)
  • 著者名/発表者名: Adachi T, Nakagawa H, Chung I, Kuo M.T, Ishikawa T.
  • 学会等名: 第34回ポルフィリン研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-05-12
• [学会発表] Development of specific antibodies against mouse ATP-binding cassette transporter Abcg4 and expression of Abcg4 in Sf9 insect cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Koshiba S, Ito T, Ichinose H., Ishikawa, T.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2007
  • 発表場所: Los Angeles, U.S.A.
  • 年月日: 2007-04-16
• [学会発表] Nrf2-dependent and indepenndent transcriptional upregulation of ABCC1, ABCC2, ABCC3, and ABCG2 genes in HepG2 cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Adachi T, Nakagawa H, Chung I, Kuo M.T, Ishikawa T.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2007
  • 発表場所: Los Angeles, U.S.A.
  • 年月日: 2007-04-16
• [学会発表] ヒトABCトランスポーターABCG2のポルフィリン輸送における薬理学的役割:薬物によるABCG2の阻害と光毒性との関係 (2007)
  • 著者名/発表者名: Adachi T, Nakagawa H, Chung I, Kuo M.T, Ishikawa T.
  • 学会等名: 第34回ポルフィリン研究会
  • 発表場所: Los Angeles, U.S.A.
  • 年月日: 2007-04-16
• [図書] トランスポーター科学最前線 (2008)
  • 著者名/発表者名: 辻 彰, 田村 藍, 若林 香奈子, 齊藤 光, 石川 智久, 他28名
  • 総ページ数: 374
  • 出版者: 京都 廣川書店
• [備考]
  • URL: http://www.ishikawa-lab.bio.titech.ac..jp
• [備考]
  • URL: http://www.humanABC.bio.titech.ac.jp