人工受容体を用いた樹状細胞の増幅システムの開発とガン治療への応用

2008 年度 自己評価報告書

• 研究課題/領域番号: 18206083
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物機能・バイオプロセス
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 長棟 輝行 東京大学, 大学院・工学系研究科, 教授 (20124373)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2009
• キーワード: 抗体 / 受容体 / 造血前駆細胞 / 増殖制御 / シグナル伝達 / がん治療

研究概要

樹状細胞を用いた免疫療法は、免疫系の最初の段階である樹状細胞の抗原提示を利用したもので、他の手法より副作用が少なく、広範かつ強いガン免疫誘導ができることが見込まれている。樹状細胞は骨髄の造血前駆細胞であるCD34陽性細胞に由来し、未熟樹状細胞へと分化して外来抗原を取り込んで提示し、成熟樹状細胞となる。従って、ガンの治療プロセスとしてはガン患者本人からCD34陽性細胞を採取して増幅し、必要に応じて未熟樹状細胞に分化させてガン抗原を取り込ませて提示させ、患者体内に戻すことが考えられる。このプロセスの中で、CD34陽性細胞の増幅に関しては、現状では不充分な成果しか挙げられていない。既往の方法としては、Flt3リガンド(FL)、幹細胞因子(SCF)、スロンボポエチン(TPO)、インターロイキン6(IL-6)、IL-3を組み合わせて添加した培地中でのCD34陽性細胞の増幅が報告されているが、数ヶ月程度が細胞増殖・未分化維持の限度であり、未分化維持増殖はある程度達成できても、同時に分化も生じてしまうことが問題点である。従って、天然の受容体とそのリガンドを添加することでの樹状前駆細胞の増幅には限界があると考えられる。
そこで、本研究では樹状前駆細胞においてサイトカインや増殖因子とは全く異なる抗原に応答して増殖シグナルを伝達する人工受容体を発現させ、その発現量をコントロールすることで、分化を抑えて未分化維持増殖だけを特異的に長期間達成できるシステムを構築することを目標とした。

研究成果

• [雑誌論文] T cell growth control using hapten-specific antibody/interleukin-2 receptor chimera (2009)
  • 著者名/発表者名: Sogo, T., Kawahara, M., Ueda, H., Otsu, M., Onodera, M., Nakauchi, H. and Nagamune, T
  • 雑誌名: Cytokine 46 ページ: 127-136
  • 査読あり
• [雑誌論文] The influence of domain structures on the signal transduction of chimeric receptors derived from the erythropoietin receptor (2009)
  • 著者名/発表者名: Liu, W., Kawahara, M., Ueda, H.and Nagamune, T
  • 雑誌名: J. Biochem doi : 10.1093/jb/mvp013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective expansion of genetically modified T cells using an antibody/interleukin-2 receptor chimera (2008)
  • 著者名/発表者名: Sogo, T., Kawahara, M., Tsumoto, K., Kumagai, I., Ueda, H.and Nagamune, T.
  • 雑誌名: J. Immunol. Methods 337 ページ: 16-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] Construction of a fluorescein-responsive chimeric receptor with strict ligand dependency (2008)
  • 著者名/発表者名: Liu, W., Kawahara, M., Ueda, H.and Nagamune, T.
  • 雑誌名: Biotechnol. Bioeng 101 ページ: 975-984
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selection and growth regulation of genetically modified cells withhapten-specific antibody/receptor tyrosine kinase chimera
  • 著者名/発表者名: Tanaka, K., Kawahara, M., Ueda, H.and Nagamune, T
  • 雑誌名: Biotechnol. Prog (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] Antigen-dependent migration of mammalian cells via an antibody/receptor chimera (2008)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Kawahara, Yusuke Shimo, Azusa Hitomi, Takahiro Sogo, Hiroshi Ueda, Teruyuki Nagamune
  • 学会等名: The 14th Symposium of Young Asian Biochemical Engineers' Community
  • 発表場所: 芝浦工業大学豊洲キャンパス
  • 年月日: 2008-11-30
• [学会発表] THE CHARACTERISTIC OF CHIMERIC RECEPTORS BASED ON ERYTHROPOIETIN RECEPTOR (2008)
  • 著者名/発表者名: Wenhai Liu, Masahiro Kawahara, Hiroshi Ueda, Teruyuki Nagamune
  • 学会等名: The 21st Annual and International Meeting of the Japanese Association for Animal Cell Technology (JAACT2008)
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 年月日: 2008-11-26
• [学会発表] 人工染色体を用いたキメラ受容体による造血幹細胞の増殖制御 (2007)
  • 著者名/発表者名: 陳建宏,河原正浩,上田宏,長棟輝行
  • 学会等名: 第59回日本生物工学会(2007)
  • 発表場所: 広島大学東広島キャンパス
  • 年月日: 2007-09-26
• [学会発表] キメラIL-2レセプター導入による遺伝子導入T \細胞の選択的増幅法の開発 (2007)
  • 著者名/発表者名: 十河孝浩、河原正浩、上田宏、長棟輝行
  • 学会等名: 第59 \回日本生物工学会(2007)
  • 発表場所: 広島大学東広島キャンパス
  • 年月日: 2007-09-25
• [図書] Animal Cell Technology : Basic & Applied Aspects (Ikura, K. et.al., Ed.)
  • 著者名/発表者名: Sogo, T., Kawahara, M., Ueda, H., and Nagamune, T.
  • 総ページ数: 9-15
  • 出版者: Selective expansion of genetically modified T cells using a chimeric IL-2 receptor for cancer therapy(in press)
• [備考]
  • URL: http://park.itc.u-tokyo.ac.jp/nagamune/index.html