遺伝子改変マウスを用いたホスホリパーゼA2の生体機能の解析とその生物薬学的応用

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 18209004
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 原 俊太郎 昭和大学, 薬学部, 教授 (50222229)
• 研究分担者: 中谷 良人 昭和大学, 薬学部, 講師 (80266163) ; 桑田 浩 昭和大学, 薬学部, 助教 (80286864)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• キーワード: ホスホリパーゼA_2 / ノックアウトマウス / トランスジェニックマウス / リン脂質 / アラキドン酸代謝

研究概要

ホスホリパーゼA_2(PLA_2)はグリセロリン脂質の2位のアシル鎖を加水分解し、脂肪酸とリゾリン脂質を産生する酵素である。本研究では、多数存在するPLA_2のアイソザイムのうち、生体機能が不明瞭であるIII, V, X型sPLA_2、iPLA_2γについて、各酵素の遺伝子改変マウスを用い解析し、各酵素が酵素特異的に、精子の受精能、神経突起の伸展、筋肉の維持、脂肪細胞分化といった生理現象のみならず、肥満・脂肪肝の発症やアレルギー反応の進行といった病態に深く関わることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Analyses of group III secreted phospholipase A_2 transgenic mice reveal potential participation of this enzyme in plasma lipoprotein modification, macrophage foam cell formation, and atherosclerosis (2008)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Kato R, Isogai Y, Saka G, Ohtsuki M, Taketomi Y, Yamamoto K, Tsutsumi K, Yamada J, Masuda S, Ishikawa Y, Ishii T, Kobayashi T, Ikeda K, Taguchi R, Hatakeyama S, Hara S, Kudo I, Itabe H, Murakami M
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 283(48) ページ: 33483-33497
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human group III secreted phospholipase A_2 promotes neuronal outgrowth and survival (2008)
  • 著者名/発表者名: Masuda S, Yamamoto K, Hirabayashi T, Ishikawa Y, Ishii T, Kudo I, Murakami M
  • 雑誌名: Biochem. J. 409(2) ページ: 429-438
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of microsomal prostaglandin E synthase 1 deficiency with impaired fracture healing, but not with bone loss or osteoarthritis, in mouse models of skeletal disorders (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa K, Kamekura S, Kawamura N, Saegusa M, Kamei D, Murakami M, Kudo I, Uematsu S, Akira S, Chung UI, Nakamura K, Kawaguchi H
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 58(1) ページ: 172-183
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human group III phospholipase A_2 suppresses adenovirus infection into host cells. Evidence that group III, V and X phospholipase A_2s act on distinct cellular phospholipid molecular species (2007)
  • 著者名/発表者名: Mitsuishi M, Masuda S, Kudo I, Murakami M
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta 1771(11) ページ: 1389-1396
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory effect of synthetic C-C biflavones on various phospholipase A_2s activity (2007)
  • 著者名/発表者名: Moon TC, Quan Z, Kim J, Kim HP, Kudo I, Murakami M, Park H, Chang HW
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 15(22) ページ: 7138-43
  • 査読あり
• [雑誌論文] Knockout mice lacking cPGES/p23, a constitutively expressed PGE_2 synthetic enzyme, are peri-natally lethal (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakatani Y, Hokonohara Y, Kakuta S, Sudo K, Iwakura Y, Kudo I
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 362(2) ページ: 387-392
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired mast cell maturation and degranulation and attenuated allergic responses in Ndrg1-deficient mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Taketomi Y, Sunaga K, Tanaka S, Nakamura M, Arata S, Okuda T, Moon TC, Chang HW, Sugimoto Y, Kokame K, Miyata T, Murakami M, Kudo I
  • 雑誌名: J. Immunol 178(11) ページ: 7042-7053
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel role of group VIB calcium-independent phospholipase A_2(iPLA_2γ)in the inducible expression of group IIA secretory PLA_2 in rat fibroblastic cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Kuwata H, Fujimoto C, Yoda E, Shimbara S, Nakatani Y, Hara S, Murakami M, Kudo I
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 282(28) ページ: 20124-20132
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transgenic expression of group V, but not group X, secreted phospholipase A_2 in mice leads to neonatal lethality because of lung dysfunction (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuki M, Taketomi Y, Arata S, Masuda S, Ishikawa Y, Ishii T, Takanezawa Y, Aoki J, Arai H, Yamamoto K, Kudo I, Murakami M
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281(47) ページ: 36420-36433
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unique membrane interaction mode of group IIF phospholipase A_2 (2006)
  • 著者名/発表者名: Wijewickrama GT, Albanese A, Kim YJ, Oh YS, Murray PS, Takayanagi R, Tobe T, Masuda S, Murakami M, Kudo I, Ucker DS, Murray D, Cho W
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281(43) ページ: 32741-32754
  • 査読あり
• [学会発表] 血小板機能活性化における膜結合型カルシウム非依存性ホスホリパーゼA_2(iPLA_2γ)の関与の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 頼幸良、依田恵美子、勝倉奈央子、村上誠、原俊太郎
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-27
• [学会発表] 二次リンパ組織特異的に発現しているIID型ホスホリパーゼA_2の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 三木寿美、山本圭、多屋長治、工藤一郎、村上誠
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-26
• [学会発表] 分泌性ホスホリパーゼA_2(sPLA_2)と生活習慣病との関連 (2009)
  • 著者名/発表者名: 磯貝有紀、佐藤弘泰、山本圭、武富芳隆、池田和貴、田口良、工藤一郎、小林哲幸、村上誠
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-26
• [学会発表] 膜結合型Ca^<2+>非依存性ホスホリパーゼA_2(iPLA_2γ)の細胞内機能解析、BMB(Biochemistry and Molecular Biology)2008 (2008)
  • 著者名/発表者名: 鉢須桂子、依田恵美子、桑田浩、中谷良人、原俊太郎、工藤一郎
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-12-10
• [学会発表] 膜結合型Ca^<2+>非依存性ホスホリパーゼA_2(iPLA_2γ)の生体内機能の解析、BMB(Biochemistry and Molecular Biology)2008 (2008)
  • 著者名/発表者名: 依田恵美子、鉢須桂子、武富芳隆、中谷良人、原俊太郎、工藤一郎
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-12-10
• [学会発表] 分泌性ホスホリパーゼA_2(sPLA_2)と生活習慣病との関連、BMB(Biochemistry and Molecular Biology)2008 (2008)
  • 著者名/発表者名: 磯貝有紀、佐藤弘泰、山本圭、武富芳隆、池田和貴、田口良、工藤一郎、小林哲幸、村上誠
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-12-09
• [学会発表] III型分泌性ホスホリパーゼA_2の雄性生殖における役割、BMB(Biochemistry and Molecular Biology)2008 (2008)
  • 著者名/発表者名: 佐藤弘泰、武富芳隆、山本圭、磯貝有紀、石川由紀雄、石井壽晴、小林哲幸、原俊太郎、工藤一郎、村上誠
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-12-09
• [学会発表] III型分泌性ホスホリパーゼA_2は即時型アレルギーに関与する、BMB(Biochemistry and Molecular Biology)2008 (2008)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆、川名桃子、佐藤弘泰、田中智之、山本圭、荒田悟、原俊太郎、工藤一郎、村上誠
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-12-09
• [学会発表] マスト細胞におけるIII型分泌性ホスホリパーゼA_2の機能解析、BMB(Biochemistry and Molecular Biology)2008 (2008)
  • 著者名/発表者名: 川名桃子、武富芳隆、片柳香菜恵、佐藤弘泰、工藤一郎、村上誠、原俊太郎
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-12-09
• [学会発表] 二次リンパ組織特異的に発現しているIID型ホスホリパーゼA_2の解析、BMB(Biochemistry and Molecular Biology)2008 (2008)
  • 著者名/発表者名: 三木寿美、山本圭、多屋長治、工藤一郎、村上誠
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-12-09
• [学会発表] X型およびIIF型分泌性ホスホリパーゼA_2の皮膚および体毛分化における役割、BMB(Biochemistry and Molecular Biology)2008 (2008)
  • 著者名/発表者名: 山本圭、武富芳隆、三木寿美、池田和貴、中西広樹、田口良、工藤一郎、村上誠
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-12-09
• [学会発表] 環境化学物質の内分泌攪乱作用の標的としての精子に存在する分泌性ホスホリパーゼA_2、フォーラム2008 (2008)
  • 著者名/発表者名: 加藤洋幸、種本明生、佐藤弘泰、武富芳隆、原俊太郎
  • 学会等名: 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2008-10-18
• [学会発表] マスト細胞におけるIII型分泌性ホスホリパーゼA_2の機能解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 川名桃子、武富芳隆、佐藤弘泰、工藤一郎、村上誠、原俊太郎
  • 学会等名: 第52回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 野田
  • 年月日: 2008-10-04
• [学会発表] Diverse functions of sPLA_2s : from cells to transgenics and knockouts (2008)
  • 著者名/発表者名: 村上誠、工藤一郎
  • 学会等名: 2008 FASEB Summer Research Conferences - Phospholipid Metabolism : disease, signal transduction and membrane dynamics
  • 発表場所: アメリカ・ニューヘブン
  • 年月日: 2008-07-20
• [学会発表] Group III PLA_2 is a critical regulator of mast cell differentiation and activation (2008)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆、佐藤弘泰、川名桃子、田中智之、上野紀子、山本圭、荒田悟、原俊太郎、工藤一郎、村上誠
  • 学会等名: 2008 FASEB Summer Research Conferences-Phospholipid Metabolism : disease, signal transduction and membrane dynamics
  • 発表場所: アメリカ・ニューヘブン
  • 年月日: 2008-07-20
• [学会発表] Skin abnormalities of group X secretory phospholipase A_2 transgenic mice (2008)
  • 著者名/発表者名: 山本圭、三木寿美、武富芳隆、池田和貴、中西広樹、田口良、工藤一郎、村上誠
  • 学会等名: 2008 FASEB Summer Research Conferences-Phospholipid Metabolism : disease, signal transduction and membrane dynamics
  • 発表場所: アメリカ・ニューヘブン
  • 年月日: 2008-07-20
• [学会発表] III型分泌性ホスホリパーゼA_2はリポタンパクの変性を介して動脈硬化を増悪する (2008)
  • 著者名/発表者名: 加藤里奈、坂豪一、佐藤弘泰、村上誠、工藤一郎、板部洋之
  • 学会等名: 第9回Pharmaco-Hematologyシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-06-20
• [学会発表] II型分泌性ホスホリパーゼA_2は即時性アレルギーに関与する (2008)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆、川名桃子、佐藤弘泰、田中智之、上野紀子、山本圭、荒田悟、原俊太郎、工藤一郎、村上誠
  • 学会等名: 第9回Pharmaco-Hematologyシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-06-20
• [学会発表] 膜結合型カルシウム非依存性ホスホリパーゼA_2(iPLA_2γ)の機能解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 依田恵美子、鉢須桂子、武富芳隆、中谷良人、原俊太郎、工藤一郎
  • 学会等名: 第48回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2008-06-06
• [学会発表] II型分泌性ホスホリパーゼA_2の生体内機能の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 佐藤弘泰、武富芳隆、山本圭、磯貝有紀、三木寿美、石川由起雄、石井壽晴、小林哲幸、原俊太郎、工藤一郎、村上誠
  • 学会等名: 第48回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2008-06-06
• [学会発表] 分泌性ホスホリパーゼA_2の皮膚および体毛分化における役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 山本圭、三木寿美、磯貝有紀、池田和貴、中西広樹、武富芳隆、田口良、工藤一郎、小林哲幸、村上誠
  • 学会等名: 第48回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2008-06-06
• [学会発表] III型分泌性ホスホリパーゼA_2による血漿脂質の変化と動脈硬化の進展 (2008)
  • 著者名/発表者名: 坂豪一、加藤里奈、佐藤弘泰、村上誠、工藤一郎、板部洋之
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-28
• [学会発表] 膜結合型カルシウム非依存性ホスホリパーゼA_2(iPLA_2γ)の細胞内機能解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 鉢須桂子、依田恵美子、小林裕司、桑田浩、中谷良人、原俊太郎、工藤一郎
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-28
• [学会発表] マウス精子の分泌性ホスホリパーゼA_2の受精反応における機能解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 種本明生、武富芳隆、加藤洋幸、新原智子、村上誠、原俊太郎、工藤一郎
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-27
• [学会発表] 膜結合型カルシウム非依存性ホスホリパーゼA_2(iPLA_2γ)の機能解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 依田恵美子、鉢須桂子、武富芳隆、桑田浩、中谷良人、原俊太郎、工藤一郎
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-27
• [学会発表] 膜結合型ホスホリパーゼA_2(iPLA_2γ)の生体内機能の解析、BMB(Biochemistry and Molecular Biology)2007 (2007)
  • 著者名/発表者名: 依田恵美子、鉢須桂子、武富芳隆、荒田悟、中谷良人、原俊太郎、工藤一郎
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-13
• [学会発表] III型分泌性ホスホリパーゼA_2(sPLA_2)と生活習慣病との関連、BMB(Biochemistry and Molecular Biology)2007 (2007)
  • 著者名/発表者名: 磯貝有紀、山本圭、佐藤弘泰、武富芳隆、池田和貴、田口良、工藤一郎、小林哲幸、村上誠
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-12
• [学会発表] III型分泌性ホスホリパーゼA_2の雄性生殖における役割、BMB(Biochemistry and Molecular Biology)2007 (2007)
  • 著者名/発表者名: 佐藤弘泰、武富芳隆、山本圭、磯貝有紀、石川由起雄、石井壽晴、小林哲幸、原俊太郎、工藤一郎、村上誠
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-12
• [学会発表] 受精段階における精子の分泌性ホスホリパーゼA_2の機能解析、BMB(Biochemistry and Molecular Biology)2007 (2007)
  • 著者名/発表者名: 種本明生、武富芳隆、村上誠、原俊太郎、工藤一郎
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-12
• [学会発表] 皮膚および体毛分化における分泌性ホスホリパーゼA_2の役割、BMB(Biochemistry and Molecular Biology)2007 (2007)
  • 著者名/発表者名: 山本圭、三木寿美、池田和貴、益田聖子、武富芳隆、石本義和、花崎浩二、田口良、工藤一郎、村上誠
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-12
• [学会発表] 膜結合型Ca^<2+>非依存性ホスホリパーゼA_2(iPLA_2γ)の細胞周期への関与の検討、BMB(Biochemistry and Molecular Biology)2007 (2007)
  • 著者名/発表者名: 鉢須桂子、依田恵美子、小林裕司、藤本知佳子、桑田浩、中谷良人、原俊太郎、工藤一郎
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-12
• [学会発表] 新たな内分泌攪乱作用の標的としての精子ホスホリパーゼA_2の解析、フォーラム2007 (2007)
  • 著者名/発表者名: 種本明生、武富芳隆、原俊太郎、工藤一郎
  • 学会等名: 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2007-11-02
• [学会発表] Biological actions of group III phospholipase A_2, an atypical sPLA_2, in vivo (2007)
  • 著者名/発表者名: 佐藤弘泰、磯貝有紀、武富芳隆、山本圭、工藤一郎、村上誠
  • 学会等名: 10th International Conference on Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation and Related Diseases
  • 発表場所: カナダ・モントリオール
  • 年月日: 2007-09-17
• [学会発表] 膜結合型Ca^<2+>非依存性ホスホリパーゼA_2(iPLA_2γ)の解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 依田恵美子、小林裕司、藤本知佳子、桑田浩、武富芳隆、荒田悟、中谷良人、原俊太郎、工藤一郎
  • 学会等名: 第49回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2007-06-06
• [学会発表] X型分泌性ホスホリパーゼA_2トランスジェニックマウスの皮膚異常の解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 山本圭、益田聖子、武富芳隆、田口良、工藤一郎、村上誠
  • 学会等名: 第49回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2007-06-06
• [学会発表] Analyses of abnormal skin in group X secretory phospholipase A_2-transgenic mice (2007)
  • 著者名/発表者名: 山本圭、益田聖子、武富芳隆、田口良、工藤一郎、村上誠
  • 学会等名: 3rd International Conference on Phospholipase A_2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: イタリア・ソレント
  • 年月日: 2007-05-10
• [学会発表] 膜結合型カルシウム非依存性ホスホリパーゼA_2の機能解析-感染防御への関与- (2007)
  • 著者名/発表者名: 依田恵美子、藤本知佳子、小林裕司、桑田浩、中谷良人、原俊太郎、工藤一郎
  • 学会等名: 日本薬学会第127年会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2007-03-30
• [学会発表] 分泌性ホスホリパーゼA_2の神経系における発現と機能 (2006)
  • 著者名/発表者名: 益田聖子、武富芳隆、大槻光浩、山本圭、平林哲也、石川由紀雄、石井壽晴、石本義和、花崎浩二、村上誠、工藤一郎
  • 学会等名: ファーマ・バイオフォーラム2006
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2006-12-09
• [学会発表] 膜結合型カルシウム非依存性ホスホリパーゼA_2(iPLA_2γ)の機能解析 (2006)
  • 著者名/発表者名: 依田恵美子、桑田浩、藤本知佳子、中谷良人、原俊太郎、工藤一郎
  • 学会等名: ファーマ・バイオフォーラム2006
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2006-12-09
• [学会発表] III型分泌性ホスホリパーゼA_2トランスジェニックマウスの解析、フォーラム2006 (2006)
  • 著者名/発表者名: 佐藤弘泰、武富芳隆、大槻光浩、石川由紀雄、石井壽晴、平林哲也、山本圭、磯貝有紀、上野紀子、益田聖子、村上誠、工藤一郎
  • 学会等名: 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2006-10-30
• [学会発表] III型分泌性ホスホリパーゼA_2の生体機能 (2006)
  • 著者名/発表者名: 佐藤弘泰、武富芳隆、加藤里奈、石川由紀雄、石井壽晴、板部洋之、原俊太郎、村上誠、工藤一郎
  • 学会等名: 第48回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2006-06-08
• [学会発表] Group X secretory phospholipase A2-transgenic mice exhibit alopecia during first hair cycle (2006)
  • 著者名/発表者名: 山本圭、益田聖子、武富芳隆、工藤一郎、村上誠
  • 学会等名: 20th IUBMB International Congress of Biochemistry and Molecular Biology and 11th FAOBMB Congress・第79回日本生化学会大会・第29回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2006-02-01