| 研究概要 |
我々は基質遷移状態概念に基づいて,アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤のデザインと合成を行い,ヒドロキシメチルカルボニル(HMC)イソステアが,理想的な遷移状態ミミックであることを見いだし、さらに,低分子化も行ってきた。
プロテアーゼと阻害剤との相互作用解析に基づいて理想的な遷移状態ミミックであるHMCイソステアを含むジペプチド型HIVプロテアーゼ阻害剤をデザインすることにより,組織移行性の高い低用量抗HIV薬の開発をめざした.さらに,ジペプチド型低分子HIVプロテアーゼ阻害剤は,既存薬耐性ウイルスに効力を示しており,変異のパターンも異なっており耐性と副作用の問題点克服の可能性が示唆された。
このようなプロテアーゼにおける有用な阻害剤設計の方法論を,様々な疾病関連プロテアーゼに応用して,マラリア,アルツハイマー病などの難病克服を目指した分子認識に基づく治療薬のデザイン・合成と構造最適化・プロドラッグ等の医薬化学研究を行いその開発への指針を示した.
アルツハイマー病治療薬をめざしたBACE1阻害剤研究においては、P4位に、様々な水素結合受容基を有する化合物を合成し、そのうち、KMI-574が培養細胞中及びin vitroで高いBACE1阻害活性を示した。また、HMCイソステアを含む新しいアミノ酸フェニルチオノルスタチンを組み入れたペプチドKMI-538が強いBACE1阻害活性を示した。
SARS治療薬をめざした、コロナウイルスプロテアーゼ研究においては、C末端にトリフルオロメチルケトン基を有するペプチドが強い阻害活性を有することを示した。
マラリア治療薬をめざしたPlasmepsin阻害剤研究においては、高活性阻害剤KNI-10006をリードとして構造活性相関研究を進め、高活性化合物KNI-10333を得た。
難病治療薬をめざして、分子認識に基づく阻害剤研究を着実に進めている。
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