睡眠・覚醒の制御機構におけるオレキシンの役割とその作用機構の解明

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 18209008
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 松崎 一葉 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (10229453)
• 研究分担者: 櫻井 武 金沢大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (60251055) ; 入鹿山 容子 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (90312834)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2009
• キーワード: オレキシン / 睡眠 / 覚醒 / パソプレッシン / TRH / アセチルコリン / GABA

研究概要

バソプレッシン、ニューロテンシン、TRH によってオレキシン産生神経が活性化されることを明らかにした。また、オーファン受容体BRS-3によっても制御されている可能性を示した。それぞれの生理的意義に関しては、バソプレッシンによるオレキシン産生神経の活性化は絶水などにより、体内の水が不足したときに惹起される飲水行動や、水を探すための探索行動における覚醒を維持する役割を持っていることが明らかになった。一方、TRHによるオレキシン産生神経の活性化は、交感神経系の活性化を介する全身の基礎代謝の亢進に関わっており、体重の恒常性にも影響を与えることが明らかになった。
また、オレキシン産生神経特異的にGABAB1受容体を欠損させたマウスは、睡眠・覚醒状態の顕著な分断化が起こっていた。このことから、睡眠・覚醒の制御におけるオレキシン産生神経上のGABAB受容体の重要性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Activation of Bombesin Receptor Subtype-3 Influences Activity of Orexin Neurons by Both Direct and Indirect Pathways (2010)
  • 著者名/発表者名: Furutani N, Hondo M, Tsujino N, Sakurai T.
  • 雑誌名: J Mol Neurosci (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypothalamic orexin stimulates feeding-associated glucose utilization in skeletal muscle via sympathetic nervous system (2009)
  • 著者名/発表者名: Shiuchi, T., Haque, M.S., Okamoto, S., Inoue, T., Kageyama, H., Lee, S, Toda, C., Suzuki, A., Bachman, E.S., Kim, Y-B., Sakurai, T., Yanagisawa, M., Shioda, S., Imoto, K., Minokoshi, Y.
  • 雑誌名: Cell Metab 10 ページ: 466-480
  • 査読あり
• [雑誌論文] Orexin neurons in the hypothalamus mediate cardiorespiratory responses induced by disinhibition of the amygdala and bed nucleus of the stria terminalis (2009)
  • 著者名/発表者名: Zhang, W., Zhang, N., Sakurai, T., Kuwaki, T.
  • 雑誌名: Brain Res 1262 ページ: 25-37
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thyrotropin-Releasing Hormone Increases Behavioral Arousal through Modulation of Hypocretin/Orexin Neurons (2009)
  • 著者名/発表者名: Hara, J. Gerashchenko, D, Wisor, J. P., Sakurai, T., Xie, X., Kilduff, T. S.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 29 ページ: 3705-3714
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aromatic D-amino acids act as chemoattractant factors for human leukocytes through a G protein-coupled receptor GPR109B (2009)
  • 著者名/発表者名: Irukayama-Tomobe, Y, Tanaka, H., Yokomizo, T., Hashidate-Yoshida, T., Yanagisawa, M., Sakurai, T.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.,Sci.,USA. 106 ページ: 3930-3934
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective loss of GABA_B receptors in orexin/hypocretin-producing neurons results in disrupted sleep/wakefulness architecture (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsuki, T., Nomiyama, M, Takahira, H., Hirashima, N., Kilduff, T. S., Kunita, S., Takahashi, S., Yagami, K., Bettler, B., Yanagisawa, M., Sakurai, T.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.,Sci.,USA 106 ページ: 4459-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] IGFBP3 colocalizes with and regulates hypocretin (orexin) (2009)
  • 著者名/発表者名: Honda, M., Eriksson, K. S., Zhang, S., Tanaka, S., Lin, L., Salehi, A., Hesla, P. E., Maehlen, J., Gaus, S. E., Yanagisawa, M., Sakurai, T., Taheri, S., Tsuchiya, K., Honda, Y., Mignot, E.
  • 雑誌名: PLoS ONE 4 ページ: 4254
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced Orexin Signaling Prevents Diet-Induced Obesity and Improves Leptin Sensitivity (2009)
  • 著者名/発表者名: Funato, H., Tsai, A., Willie, J. T., Kisanuki, Y., Williams, S. C., Sakurai, T., Yanagisawa, M.
  • 雑誌名: Cell Metab 9 ページ: 64-76
  • 査読あり
• [雑誌論文] The NPB/NPW neuropeptide system and its role in regulating energy homeostasis, pain, and emotion (2008)
  • 著者名/発表者名: Hondo, M., Ishii, M., Sakurai, T.
  • 雑誌名: Results Probl Cell Differ 46 ページ: 239-256
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of neuropeptide B on feeding behavior is influenced by endogenous corticotropin-releasing factor activities (2008)
  • 著者名/発表者名: Aikawa, S., Ishii, M., Yanagisawa, M., Sakakibara, Y., Sakurai, T.
  • 雑誌名: Regul Pept 151 ページ: 147-152
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a population of sleep-active cerebral cortex neurons (2008)
  • 著者名/発表者名: Gerashchenko, D., Wisor, J. P., Burns, D., Reh, R. K., Shiromani, P. J., Sakurai, T., de la Iglesia, H. O., Kilduff, T. S.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.,Sci.,USA. 105 ページ: 10227-10232
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypocretin/orexin & nociceptin/orphanin FQ coordinately regulate analgesia in a mouse model of stress-induced analgesia (2008)
  • 著者名/発表者名: Xie, X, Wisor, JP, Hara, J, Crowder, TL, Lewinter, R, Khroyan, T. V., Yamanaka, A., Diano, S., Horvath, T. L., Sakurai, T., Toll, L., Kilduff, T. S.
  • 雑誌名: J Clin Invest 118 ページ: 2471-81
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vasopressin increases locomotion through a V1a receptor in orexin/hypocretin neurons : implications for water homeostasis (2008)
  • 著者名/発表者名: Tsunematsu, T, Fu, L. Y., Yamanaka, A., Ichiki, K., Tanoue, A., Sakurai, T, van den Pol A. N.
  • 雑誌名: J Neurosci 28 ページ: 228-238
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cholinergic Regulation of Orexin/Hypocretin Neurons through M3 Muscarinic Receptor in mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohno, K., Hondo, M., Sakurai, T.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 106 ページ: 485-91
  • 査読あり
• [雑誌論文] A neuropeptide ligand of the G protein-coupled receptor GPR103 regulates feeding, behavioral arousal, and blood pressure in mice (2006)
  • 著者名/発表者名: Takayasu S, Sakurai T, Iwasaki S, Teranishi H, Yamanaka A, Williams SC, Iguchi H, Kawasawa YI, Ikeda Y, Sakakibara I, Ohno K, Ioka RX, Murakami S, Dohmae N, Xie J, Suda T, Motoike T, Ohuchi T, Yanagisawa M, Sakai J.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 103 ページ: 7438-43
  • 査読あり
• [雑誌論文] GABAB receptor-mediated modulation of hypocretin/orexin neurones in mouse hypothalamus (2006)
  • 著者名/発表者名: Xie X, Crowder TL, Yamanaka A, Morairty SR, Lewinter RD, Sakurai T, Kilduff TS.
  • 雑誌名: J Physiol. 574 ページ: 399-414
  • 査読あり
• [雑誌論文] Orexin neurons are directly and indirectly regulated by catecholamines in a complex manner (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka A, Muraki Y, Ichiki K, Tsujino N, Kilduff TS, Goto K, Sakurai T.
  • 雑誌名: J Neurophysiol 96 ページ: 284-98
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct involvement of orexinergic systems in the activation of the mesolimbic dopamine pathway and related behaviors induced by morphine (2006)
  • 著者名/発表者名: Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, Miyatake M, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakamachi T, Shioda S, Suzuki T.
  • 雑誌名: J Neurosci 26 ページ: 398-405
  • 査読あり
• [雑誌論文] Uterine sensitization-associated gene-1 (USAG-1), a novel BMP antagonist expressed in the kidney, accelerates tubular injury (2006)
  • 著者名/発表者名: Yanagita M, Okuda T, Endo S, Tanaka M, Takahashi K, Sugiyama F, Kunita S, Takahashi S, Fukatsu A, Yanagisawa M, Kita T, Sakurai T.
  • 雑誌名: J Clin.Invest. 116 ページ: 70-79
  • 査読あり
• [学会発表] Genetic variation of NPBWR1 alters amygdala function. Neuroendocrine Function of GPCRs (GPCR2010) (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, T.
  • 学会等名: Official Satelite Symposium of the 14^<th> International Congress on Endocrinology
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 20100330-20100331
• [学会発表] Roles of orexins in regulation of energy homeostasis (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, T.
  • 学会等名: Symposium of the 14^<th> International Congress on Endocrinology
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 20100327-20100330
• [学会発表] Orexin : a neuropeptide at the interface of emotion, metabolism and sleep/wake states (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, T.
  • 学会等名: Satellite Symposium of the 9^<th> International Symposium on VIP, PACAP and Related Peptide
  • 発表場所: Yakushima, Kagoshima
  • 年月日: 20091002-20091003
• [学会発表] Roles of Orexins in Regulation of Sleep/Wakefulness (2009)
  • 著者名/発表者名: T. Sakurai
  • 学会等名: 第28回日本生物学的精神医学会、第36回日本神経精神薬理学会、第49回日本神経化学会大会 合同年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20090914-20090916
• [学会発表] 新規神経ペプチドと覚醒・情動 (2009)
  • 著者名/発表者名: 桜井武
  • 学会等名: 第27回内分泌代謝学サマーセミナー
  • 発表場所: 福井
  • 年月日: 20090716-20090717
• [学会発表] (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, T
  • 学会等名: Speaker in the 3^<rd> annual symposium of Japanese-French Frontiers of Science
  • 発表場所: Kanagawa, Japan
  • 年月日: 20090124-20090126
• [学会発表] 新規神経ペプチドとその生理機能の探求 (2009)
  • 著者名/発表者名: 桜井武
  • 学会等名: 第1回 Advans 研究会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-12-26
• [学会発表] 睡眠・覚醒と情動における新規神経ペプチドの役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 桜井武
  • 学会等名: 第7回北海道大学脳科学研究教育センターシンポジウム「脳の個性を科学する : 遺伝子と環境がつくる脳の力」
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2009-12-08
• [学会発表] 新規神経ペプチドと睡眠・覚醒・情動 (2009)
  • 著者名/発表者名: 桜井武
  • 学会等名: 第56回中部日本生理学会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2009-12-04
• [学会発表] 新規神経ペプチドと精神機能「社会性認識」学際脳科学シンポジウム (2009)
  • 著者名/発表者名: 桜井武
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2009-11-06
• [学会発表] A decade of research on orexin (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, T
  • 学会等名: The 36^<th> Congress of the International Union of Physiological Sciences
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2009-07-29
• [学会発表] オレキシン産生神経による睡眠・覚醒の安定化機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 桜井武
  • 学会等名: 日本実験動物学会総会 シンポジウム
  • 発表場所: 大宮
  • 年月日: 2009-05-15
• [学会発表] オレキシンによる睡眠・覚醒の安定化機構と行動制御 (2009)
  • 著者名/発表者名: 桜井武
  • 学会等名: 北陸実験動物研究会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2009-04-18
• [学会発表] 新規神経ペプチドの探索とその機能解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 桜井武
  • 学会等名: フォーラム富山第27回研究会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2009-02-10
• [学会発表] Acute and Chronic Regulation of Sleep-Wakefulness States by Orexin/Hypocretin Neurons (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, T
  • 学会等名: SfN meeting
  • 発表場所: Washington D. C., USA
  • 年月日: 20081112-20081116
• [学会発表] The Neural Circuit of Orexin : Mechanisms for Maintaining Sleep and Wakefulness (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, T
  • 学会等名: 2nd WFSBP Asia-Pacific Congress and 30th Annual Meeting of JSBP
  • 発表場所: Toyama, Japan
  • 年月日: 20080911-20080913
• [学会発表] Roles of orexin/hypocretin system in the regulation of sleep-waking cycle (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, T
  • 学会等名: Acta Physiologica International Symposium
  • 発表場所: Oulu, Finland
  • 年月日: 20080813-20080814
• [学会発表] Acute and Chronic Regulation of Sleep-Wakefulness States by Orexin/Hypocretin Symposium S02 at Sleep2008 (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, T.
  • 学会等名: 22^<nd> APSS annual meeting
  • 発表場所: Baltimore, MD, USA
  • 年月日: 20080607-20080612
• [学会発表] オレキシンによる睡眠覚醒状態の制御機構 (2007)
  • 著者名/発表者名: 桜井武
  • 学会等名: 第143回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: つくば国際会議場
  • 年月日: 20070403-20040405
• [学会発表] Neural circuit of orexin neurons : a mechanism that maintains proper sleep/wakefulness states according to inner and outer environments of animals (2007)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, T.
  • 学会等名: Plenary Symposium World Association of Sleep Medicine, 2^<nd> World Congress
  • 発表場所: Bangkok, Thailand
  • 年月日: 20070204-20070208
• [学会発表] エネルギー恒常性と睡眠・覚醒を結ぶオレキシン神経の役割 (2007)
  • 著者名/発表者名: 桜井武
  • 学会等名: 日本薬学会関東支部会シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-10-06
• [学会発表] 情動反応におけるNPB/NPWシステムの役割 (2007)
  • 著者名/発表者名: 桜井武
  • 学会等名: シンポジウム
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-09-10
• [学会発表] オレキシンによる睡眠・覚醒状態の安定化機構 (2007)
  • 著者名/発表者名: 桜井武
  • 学会等名: KIGS/KIMS Japan National Conference
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-09-08
• [学会発表] 新規神経ペプチドによる食行動と生活リズムの制御機構 (2007)
  • 著者名/発表者名: 桜井武
  • 学会等名: 第17回体力・栄養・免疫学会
  • 発表場所: (金) 大手町サンケイプラザ
  • 年月日: 2007-08-31
• [学会発表] オレキシン産生神経による睡眠覚醒状態の安定化機構 (2007)
  • 著者名/発表者名: 桜井武
  • 学会等名: 第10回お茶の水睡眠障害懇話会
  • 発表場所: 東京医科歯科大学
  • 年月日: 2007-02-27
• [学会発表] オレキシンによる睡眠・覚醒状態の安定化機構 (2007)
  • 著者名/発表者名: 桜井武
  • 学会等名: 阪大蛋白研セミナー
  • 発表場所: 蛋白質研究所講堂 大阪
  • 年月日: 2007-01-25
• [学会発表] reverse pharmacology による新規神経ペプチドの研究 (2007)
  • 著者名/発表者名: 桜井武
  • 学会等名: 第13回秋田疼痛研究会
  • 発表場所: 秋田県保健センター
  • 年月日: 2007-01-13
• [学会発表] Neural Circuit of Orexin Neurons : A Mechanism that Maintains Proper Sleep/wakefulness States (2006)
  • 著者名/発表者名: T. Sakurai
  • 学会等名: According to Inner and Outer Environments of Animals BSI Forums RIKEN Brain Science Institute
  • 発表場所: Wako
  • 年月日: 2006-12-27
• [学会発表] 睡眠と覚醒の制御機構における視床下部オレキシン産生神経の役割 (2006)
  • 著者名/発表者名: 桜井武
  • 学会等名: 第16回神経科学の基礎と臨床
  • 発表場所: 大阪日本シェーリング株式会社
  • 年月日: 2006-12-16
• [学会発表] 比較内分泌学の新世紀 (2006)
  • 著者名/発表者名: 桜井武
  • 学会等名: 第31回比較内分泌学会シンポジウム
  • 発表場所: 早稲田大学国際会議場「伊深ホール」
  • 年月日: 2006-12-07
• [学会発表] Homeostatic and emotional regulation of sleep/wakefulness by orexin neurons (2006)
  • 著者名/発表者名: T. Sakurai
  • 学会等名: Satellite Symposium of REGPEP'06 Half-Day Symposium on GPCRs
  • 発表場所: Hakone Prince Hotel
  • 年月日: 2006-09-02
• [学会発表] オレキシン産生神経による覚醒と睡眠の安定化機構, 脳の新規ホルモンと記憶・情動・睡眠の制御 : アクチビン・オレキシン・性ホルモン (2006)
  • 著者名/発表者名: 桜井武
  • 学会等名: 第18回21世紀COEセミナー
  • 発表場所: 東京大学駒場キャンパス アドバンストラボラトリー
  • 年月日: 2006-07-29
• [学会発表] Roles of orexin/hypocretin neurons in the regulation of sleep/wakefulness states (2006)
  • 著者名/発表者名: T. Sakurai
  • 学会等名: SRI division seminer, Stanford Research Institute, Palo Alto
  • 発表場所: CA
  • 年月日: 2006-06-23
• [学会発表] Molecular genetics and histological identification of input and output systems of the orexin neurons : Implication in sleep/wake regulation and energy homeostasis (2006)
  • 著者名/発表者名: T. Sakurai
  • 学会等名: International Congress of Neuroendocrinology (ICN2006)
  • 発表場所: Pittsburgh, Pennsylvania, USA
  • 年月日: 2006-06-19
• [図書] Input and Output of Orexin/Hypocretin Neurons : Link Between Arousal Pthways and Feeding Behavior(Lung Biology in Health and Disease) (2007)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, T. Bassetti, C. L., Billard, M., Mignot, E. ed.
  • 総ページ数: 399-410