| 研究課題/領域番号 |
18209009
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
馬場 明道 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (70107100)
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| 研究分担者 |
橋本 均 大阪大学, 薬学研究科, 准教授 (30240849)
新谷 紀人 大阪大学, 薬学研究科, 助教 (10335367)
塩田 清二 昭和大学, 医学部, 教授 (80102375)
矢田 俊彦 自治医科大学, 医学部, 教授 (60166527)
橋本 亮太 大阪大学, 子どものこころの分子制御機構研究センター, 特任助教 (10370983)
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| キーワード | PACAP / 遺伝子改変マウス / 精神疾患・障害 / 統合失調症 / SNPs(一塩基多型) / プロスタグーンジンD_2合成酵素 / 膵島過形成 / ミトコンドリア |
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| 研究概要 |
本研究は、中枢神経系(記憶、リズム制御、精神運動機能)および膵臓(インスリン分泌、ランゲルハンス島(ラ氏島)形成)の機能におけるPACAPの作用機構と変異マウス表現型の分子基盤解明を行い、それらをヒト疾患の症候・中間表現型へ比較・外挿することで、疾患の分子基盤としてのPACAPシグナル系の意義を確立することを目的として計画・実施し、平成19年度は以下の成果を得た。
1)PACAP-KO(PACAP欠損マウス)の中枢表現型の解析過程で、飼育環境条件が表現型の発現強度に大きく関与することを見出し、その環境要因の影響を高感度で評価できる実験系を確立した。
2)PACAP-KOの概日リズム制御異常に関わる遺伝子としてリポカリン型プロスタグランジンD_2(PGD_2)合成酵素を同定し、同遺伝子およびPGD_2受容体のリズム制御中枢における発現局在等を明らかにした。
3)PACA-KOで光照射による交感神経活性化や視交叉上核(SCN)のCREB発現がほぼ完全に消失することを見出し、PACAPによるSCNでの転写活性化が種々の非視覚光受容反応の発現に関わることを示唆した。
4)PACAP-KOではストレス負荷に伴う血中コルチコステロン(COR)上昇が顕著に減弱するのに対し、上位ホルモン誘発のCOR分泌が正常なこと等を示し、外部知覚入力におけるPACAPの重要性を示唆した。
5)臨床遺伝学的解析から、ヒトPACAP遺伝子上の特定の一塩基多型と大うつ病との関連を見出した。
6)網羅的遺伝子発現解析で同定したRegIIIβがPACAPの標的分子として働くことを機能的に実証し、ラ氏島で過形成制御に特異的に関与する一方、腺房細胞においては炎症制御に関わることを見出した。
7)ラ氏島過形成関与分子として同定した機能未知分子HPGBが、核あるいはミトコンドリアを標的としてミトコンドリアの形態および機能制御に関わる、新規の細胞内因子である可能性を見出した。
8)PACAP-KOで白色脂肪の減少をはじめとする種々のエネルギー代謝機能異常を明らかにした。
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