研究課題
高等動物における抗ウイルスの自然免疫反応はウイルスの増殖、複製を感知するセンサーによって活性化誘導されると考えられている。我々はDExD/H RNAへリカーゼのひとつであるRIG-Iがこのセンサーであることを発見した。RIG-Iは特徴としてCaspase Recruitment and Activation Domain (CARD)を有していた。ウイルスの複製の結果、細胞質に生じた二重鎖RNAはRIG-Iと結合し、CARDを介して下流に伝達される。これまでにノックアウトマウスの作製、解析によりRIG-Iとその近縁へリカーゼであるMDA5は正の制御因子であることを明らかにした。また、RIG-I,MDA5はそれぞれ異なるウイルスを認識するセンサーとして機能することが明らかとなった。このファミリーの3番目のメンバーである、LGP2はCARDを持たず、細胞での過剰発現によってシグナルを抑制したところから、負の制御因子と考えられていた。しかし実際にノックアウトマウスの解析を行うと、LGP2を欠くマウス、およびその細胞はウイルス感染に対する応答が低下していることが明らかとなった。このことはCARDを欠くものの、LGP2も生理的に抗ウイルス応答の正の制御に重要であることを示している。RIG-I,MDA5,LGP2の生化学的解析を目的にして昆虫細胞/バキュロウイルスを用いて組換え蛋白質を調製した。RIG-Iは2重鎖RNA並びに5'三燐酸RNAと特異的に結合した。また、3'突出を持つ2重鎖RNAを効率的に解く事が明らかとなったが、センサーとしての活性とは逆相関の関係であった。これらの非自己RNAの認識はRIG-IのC末端のドメインによって決定されており、特に表面に塩基性残基を有するくぼみ構造が重要である事が判明した。長い2重鎖RNAの認識にはMDA5が深く関与していることが示されていたが、今回の分子生物学的、あるいは生化学的な解析からこの認識にはLGP2も関わる事が示唆された。
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