デンドライトを起点とするストレスに対するサーベイランスとシグナルネットワーク形成

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18209026
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 田中 良哉 産業医科大学, 医学部, 教授 (30248562)
• 研究分担者: 上田 陽一 産業医科大学, 医学部, 教授 (10232745) ; 河野 公俊 産業医科大学, 医学部, 教授 (00153479) ; 戸倉 新樹 産業医科大学, 医学部, 教授 (00172156) ; 中村 利孝 産業医科大学, 医学部, 教授 (50082235)
• キーワード: デンドライト / 樹状細胞 / 神経ペプチド / ランゲルハンス細胞 / 免疫系 / アポトーシス / 酸化ストレス / ホメオサーベイランス

研究概要

樹状細胞や神経、皮膚ランゲルハンス細胞、骨細胞などは、細胞表面に多数の樹状突起「デンドライト」を発現し、デンドライトはストレスセンサーとして受容したストレスを化学的シグナルに変換して多様な生体防御反応をイニシエーションする。平成20年度は、上記細胞群に於いてデンドライトを起点とするシグナルネットワークを介するホメオサーベイランス機構を解明した。まず、酸化ストレスはDNA損傷シグナル等の活性化を惹起し様々な疾病の発症や進展に関わるが、抗酸化ペプチドであるペロキシレドキシン(PRDX)ファミリーであるPRDX1と5の発現を誘導した。また、PRDX1と5の発現は転写因子ETSとクロマチン蛋白HMGB1の会合を介して、PRDX2の発現はFOXO3で制御され、生命維持に重要な抗酸化システム存在を解明した。また、ラットを用いたストレス実験では、種々のストレス刺激により視床下部ではアドレノメデユリン(AM2)と下垂体後葉ホルモンが、青斑核ではAM2とノルアドレナリンの合成が誘導され、神経分泌ニューロンの細胞体およびdendriteではストレス刺激からペプチド生成へと変換されることが解明された。また、樹状細胞は神経ペプチドであるドパミンを合成・放出し、T細胞上のD1様受容体を介してTh17細胞への分化を誘導すること、D1様受容体阻害薬でリウマチモデルの関節炎が制御されることを示し、神経ニューロンと同様に樹状細胞とT細胞の免疫シナプスを介して、T細胞の活性化や分化を調節することを解明した。また、皮膚樹状細胞であるLangerhans細胞は、植皮やUVB等のストレスによりRANKL/RANKを介する角化細胞との相互作用により抑制性サイトカインIL-10を産生し、制御性T細胞を誘導して免疫抑制を齎すことを解明した。さらに、一酸化窒素合成酵素(NOS)完全欠損マウスを用いた検討により、NOSは低骨代謝回転と共に、骨形成の強力な抑制により骨量を減少させたが、その機序としてNOSストレスによるアンギオテンシン変換酵素活性を介した骨系細胞デンドライトネットワークの抑制が示唆された。以上、平成20年度は、デンドライトを起点とするストレス刺激の細胞内シグナルへの変換によるホメオサーベイランス機構と共に、デンドライトを起点とするシグナルネットワークが免疫系と神経系、さらに、皮膚や骨系の細胞との間に普遍的に存在することを解明した。

研究成果

• [雑誌論文] Nipradilol and timolol induce forkhead transcription factor Foxo3a and peroxiredoxin 2 expression and protect trabecular meshwork cells from oxidative stress. (2009)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto, N.
  • 雑誌名: Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overcoming drug resistance induced by P-glycoprotein on lymphocytes in patients with refractory rheumatoid arthritis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tsujimura S, Saito K, Nawata M, Nakayamada S, Tanaka Y.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis 67 ページ: 189-195
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antagonizing dopamine D1-like receptor inhibits Th17 cell differentiation : Preventive and therapeutic effects on experimental autoimmune encephalomyelitis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakano K, Higashi T, Hashimoto K, Takagi R, Tanaka Y, Matsushida S.
  • 雑誌名: Biochem Biophy Res Commun 373 ページ: 286-291
  • 査読あり
• [雑誌論文] Post-marketing surveillance of the safety profile of infliximab in 5, 000 Japanese patients with rheumatoid arthritis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi T, Tatsuki T, Nogami N, Ishiguro N, Tanaka Y, Yamanaka H, Harigai M, Ryu J, Inoue K, Kondo H, Inokuma S. Kamatani N, Ochi T, Koike T.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis 67 ページ: 189-195
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction of galectin-9 with lipid rafts induces osteoblast proliferation through the c-Src/ERK signaling pathway. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanikawa R, Okada Y, Nakano K, Tnikawa t, Hirashima M, Yaraauchi A, Hosokawa R, Tanaka Y.
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 23 ページ: 278-86
  • 査読あり
• [雑誌論文] Commencing use of alendronate protects premenopausal women from bone loss and fracture associated with high-dose glucocorti coid therapy. (2008)
  • 著者名/発表者名: Okada Y, Nawata M, Nakayamada S, Saito K, Tanaka Y.
  • 雑誌名: J Rheumatol 35 ページ: 2249-225
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arsenic trioxide augments chk2/p53-mediated apoptosis by inhibiting oncogene wip1 phosphatase. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoda A, Toyoshima K, Onishi N, Hazaka Y, Tsukuda Y, Tsukada J, Kondo T, Tanaka Y, Minami Y.
  • 雑誌名: J Biol Chem 283 ページ: 18969-18979
  • 査読あり
• [雑誌論文] A functional SNP in EDG2 increases susceptibility to knee osteoarthritis in Japanese. (2008)
  • 著者名/発表者名: Mototani H, Iida A, Nakajima M, Furuichi T, Miyamoto Y, Tsunoda T, Sudo A, Kotani A, Uchida A, Ozaki K, Tanaka Y, Nakamura Y, Tanaka T, Notoya K, Ikegawa S.
  • 雑誌名: Hum Mol Gene 17 ページ: 1790-1797
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adrenomedullin 2/intermedin-like immunoreactivity in the hypothalamus and brainstem of rats. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, H. Kitamura, K. Kawasaki, M. Saito, T. Suzuki, H. Otsubo, H. Ohbuchi, T. Yokoyama, T. Fujihara, H. Takei, Y., Ueta, Y.
  • 雑誌名: Autonomic Neuroscience : Basic and Clinical 139(1-2) ページ: 46-54
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific expression of optically active reporter gene in arginine vasopressin-secreting neurosecretory cells in the hypothalamic-neurohypophyseal system. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ueta, Y. Fujihara, H. Dayanithi, G. Kawata, M., Murphy, D.
  • 雑誌名: Journal of Neuroendocrinology (Review) 20(6) ページ: 660-664
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effects of apelin on the electrical activity of hypothalamic magnocellular vasopressin and oxytocin neurons and somato/dendritic peptide release. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tobin, A. V., Bull, P. M., Aruna chalam, S., O'Carroll, A. -M., Ueta, Y., Ludwig, M.
  • 雑誌名: Endocrinology 149(12) ページ: 6136-6145
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ets regulates peroxiredoxinl and 5 expressions through their interaction with the high-raobility group protein B1 (2008)
  • 著者名/発表者名: Shiota, M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 99 ページ: 1950-1959
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tip60 is regulated by circadian transcription factor clock and is involved in cisplatin resistance (2008)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto, N.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 283 ページ: 18218-18226
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cutaneous Hypersensitivities to Hapten Are Controlled by IFN-gamma-Upregulated Keratinocyte Th1 Chemokines and IFN-gamma-Downregulated Langerhans Cell Th2 Chemokines (2008)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Kabashima K, Yoshiki R, Sugita K, Shiraishi N, Onoue A, Kuroda E, Kobayashi M, Yamashita U, Tokura Y.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol. 128 ページ: 1719-1727
  • 査読あり
• [雑誌論文] Skin application of the nonsteroidal anti-inflammatory drug ketoprofen downmodulates the antigen-presenting ability of Langerhans cells in mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Atarashi K, Kabashima K, Akiyama K, Tokura Y.
  • 雑誌名: Br J Dermatol. 159 ページ: 306-313
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-10-producing Langerhans cells and regulatory T cells are responsible for depressed contact hypersensitivity in grafted skin. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshiki R, Kabashima K, Sugita K, Atarashi K, Shimauchi T, Tokura Y.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol. 129 ページ: 705-713
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective cyclooxygenase-2 inhibitor prevents reduction of trabecular bone mass in collagen-induced arthritic mice in association with suppression of RANKL/OPG ratio and IL-6 mRNA expression In synovial tissue but not in bone marrow cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Taketa T, Sakai A, Tanaka S, Nakai K, Menuki K, Yamane H, Tanaka K, Nakamura T
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 26 ページ: 143-151
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic disruption of all nitric oxide synthase is isoforms enhances BMD and bone turnover in mice in vivo : Involvement of the rennin-angiotensin system. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sabanai K, Tsutsui M, Sakai A, Hirasawa H, Tanaka S, Nakamura E, Nakamura T, et al.
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 23 ページ: 633-643
  • 査読あり
• [学会発表] Different mechanisms are involved in different organ manifestation in SLE : learning from treatments with rituximab (anti-CD20) therapy. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Tokunaga M, Nawata M, Iwata S, Nakano K, Yamaoka K, Mima T, Nishimoto N, Saito K.
  • 学会等名: The 72nd National Meeting of American college of Rheumatology
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 20081025-20081029
• [学会発表] RANKL from apoptotic keratinocytes and IL-10-producing Langerhans cells play critical roles for UVB induced immunosuppression. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshiki R, Kabashima K, Sugita K, Tokura Y.
  • 学会等名: The 10^<th> International Symposium on Dendritic Cells
  • 発表場所: Kobe
  • 年月日: 20081001-20081005
• [学会発表] clinical and radiological remission of inflilximab for RA patients in Japan. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Takeuchi T, Mimori T, Miyasaka N, Koike T, Yamanaka H.
  • 学会等名: The 13^<th> Asian Pacific League of Associations for Rheumatology (APLAR) Congress
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 20080923-20080927
• [学会発表] TNF inhibitors for elderly patients with rheumatoid arthritis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Nawata M, Iwata S, Yukawa S, Sawamukai N, Nakano K, Yamaoaka K, Saito K.
  • 学会等名: The 13^<th> APLAR Congress
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 20080923-20080927
• [学会発表] A 2 year-extended follow-up of the phase I/II trial of rituximab for treatment of refractory systemic lupus erythematosus. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Yamamoto K, Takeuchi T, Nishimoto N, Miyasaka N, Sumida T, Sawda T, Kohsaka H, Matsumoto I, Saito K, Koike T.
  • 学会等名: Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2008
  • 発表場所: Paris
  • 年月日: 20080611-20080614
• [学会発表] Efficacy of a calcineurin-inhibitor tacrolimus on refractory interstitial pneumonitis complicated with connective tissue diseases. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakano K, Saito K, Yamaoka K, Sawamukai N, Tokunaga M, Nawata M, Iwata K, Suzuki K, Hanami K, Tanaka Y.
  • 学会等名: EULAR 2008
  • 発表場所: Paris
  • 年月日: 20080611-20080614
• [学会発表] Increased epidermal RANKL of grafted skin induces IL-10-producing Langerhans cells and regulatory T cells tole rogenic for contact hypersensitivity. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yohiki R, Sugita K, Kabashima K, Tokura Y.
  • 学会等名: International Investigative Dermatology 2008
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 20080514-20080517
• [学会発表] Cutaneous Hypersensitivities to Hapten Are Controlled by IFN-γ-Upregulated Keratinocyte Th1 Chemokines and IFN-γ-Downregulated Langerhans Cell Th2. (2008)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Kabashima K, Yoshiki R, Sugita K, Shiraishi N, Kuroda E, Yamashita U, Tokura Y.
  • 学会等名: International Investigative Dermatology 2008
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 20080514-20080517
• [学会発表] ラットにおける中枢性体液調節 : ストレス・ペプチド・浸透圧感受性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 上田陽一
  • 学会等名: 第33回 日本比較内分泌学会大会(シンポジウム)
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2008-12-05
• [学会発表] 一酸化窒素合成酵素完全欠損マウスにおける骨代謝回転の亢進と骨密度の増加 : レニン・アンギオテンシン系の関与 (2008)
  • 著者名/発表者名: 佐羽内研, 筒井正人, 酒井昭典, 中村利孝, ほか
  • 学会等名: 第26回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪市(大阪国際会議場)
  • 年月日: 2008-11-01
• [学会発表] 神経分泌細胞における浸透圧およびペプチドセンシングメカニズム (2008)
  • 著者名/発表者名: 上田陽一, 横山徹
  • 学会等名: 第31回 日本神経科学大会(シンポジウム)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-07-11
• [図書] 関節リウマチ〜新しい治療、正しい知識で克服する〜 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中良哉
  • 総ページ数: 128
  • 出版者: 岩波書店