中枢神経系超早期の発達に影響する分子異常に着目した自閉症脳病態の解明

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 18209037
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 昭和大学 (2007-2008); 東京大学 (2006)
• 研究代表者: 加藤 進昌 昭和大学, 医学部, 教授 (10106213)
• 連携研究者: 佐々木 司 東京大学, 保健センター, 教授 ; 笠井 清登 東京大学, 医学部, 教授 (80322056) ; 山形 要人 東京都神経科学総合研究所, 副参事研究員 ; 定松 美幸 奈良県立医科大学, 准教授
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• キーワード: 児童精神医学 / 環境変動 / 遺伝子 / 脳 / 神経 / 発生 / 分化

研究概要

自閉症を高率に合併することが知られている結節性硬化症の責任遺伝子TSC2に変異をもつEkerラットのスパインを超微形態学的に検討し、多数の融合した異常ミトコンドリアとシナプス未形成のフィロポディアを確認した。また、発達期に発現するarcadlinという蛋白質のスパイン制御機構を明らかにした。結節性硬化症では、TSC2-Rheb-mTORの異常が何らかのメカニズムを介してミトコンドリアの増殖あるいは融合を促進し、そのためにスパイン成熟の遅れをきたすものと考えられた。この点では、臨床遺伝学的研究により、神経接着因子(NRCAM)の遺伝子多型が自閉症と有意に関連することを見出しており、興味深い。オスのメス化作用が知られている環境ホルモンのラット新生仔期における低用量暴露が、成長後のオスのみに学習障害と多動をきたし、かつEstrogenα受容体(ERα)アンタゴニスト投与によって、環境ホルモンの脳への影響を未然に防ぐことができた。環境ホルモンの作用はラット胎仔海馬組織の初代培養系でも観察することができ、スパインの成熟遅延が見られた。このメカニズムにもERαの関与が証明された。
遺伝子解析では、7番および15番染色体長腕領域(7g,15g)上の候補遺伝子を中心に自閉症との関連を検討し、NRCAM以外にもTSC遺伝子やmaternal expression domain(MED)の一部との有意な関連を見出した。その他の部位ではオキシトシン受容体(OXTR)遺伝子の複数のSNPで自閉症症状との有意な関連を認めた。
神経画像研究では、自閉症の三主徴である、社会的相互性、コミュニケーション、固執・常同に対応する脳基盤をマルチモダリティ神経画像によって同定した。具体的には、自閉症患者の言語流暢性課題施行時の前頭葉賦活の低値とコミュニケーション障害の相関、固執の基盤となる空間的注意機能異常、社会性脳回路(下前頭回・上側頭溝など)の顕著な性差を見出した。これらの神経画像指標は、今後自閉症の三主徴に対応する遺伝子・分子基盤を効率的に見出す有力な中間表現型となる可能性がある。とくに、下前頭回は自閉症の認知異常との関連が推定されているミラーニューロンを担う部位であり、興味深い結果と考えている。現在男女差と関連する自閉症の分子機構として、性差のあるホルモンの代表であるオキシトシンに着目して研究を開始している。

研究成果

• [雑誌論文] Transducing neuronal activity into dendritic spine morphology : new roles for p38 MAP kinase and N-cadherin (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugiura H, Tanaka H, Yasuda S, Takemiya T, Yamagata K
  • 雑誌名: Neuroscientist 15(1) ページ: 90-104
• [雑誌論文] Association of the neuronal cell adhesion molecule(NRCAM)gene variants with autism (2009)
  • 著者名/発表者名: Marui T, Funatogawa I, Koishi S, Yamamoto K, Matsumoto H, Hashimoto O, Nanba E, Nishida H, Sugiyama T, Kasai K, Watanabe K, Kano Y, Kato N, Sasaki T
  • 雑誌名: Int J Neuropsychopharmacol 12 ページ: 1-10
• [雑誌論文] 発達精神医学の時代 : 成人自閉症スペクトラムの専門外来から見えてくるもの (2009)
  • 著者名/発表者名: 加藤進昌
  • 雑誌名: 精神医学 51 ページ: 312-313
• [雑誌論文] Association study of the 15q11-q13 maternal expression domain in Japanese autistic patients (2008)
  • 著者名/発表者名: Kato C, Tochigi M, Ohashi J, Koishi S, Kawakubo Y, Yamamoto K, Matsumoto H, Hashimoto O, Kim S-Y, Watanabe K, Kano Y, Nanba E, Kato N, Sasaki T
  • 雑誌名: Am J Med Genet Part B 147B ページ: 1008-12
• [雑誌論文] No association between the ryanodine receptor 3 gene and autism in a Japanese population (2008)
  • 著者名/発表者名: Tochigi M, Kato C, Ohashi J, Koishi S, Kawakubo Y, Yamamoto K, Matsumoto H, Hashimoto O, Kim S-Y, Watanabe K, Kano Y, Nanba E, Kato N, Sasaki T
  • 雑誌名: Psychiatr Clin Neurosci 62 ページ: 341-4
• [雑誌論文] Association study of the commonly recognized breakpoints in chromosome 15q11-q13 in Japanese autistic patients (2008)
  • 著者名/発表者名: Kato C, Tochigi M, Koishi S, Kawakubo Y, Yamamoto K, Matsumoto H, Hashimoto O, Kim S-Y, Watanabe K, Kano Y, Nanba E, Kato N, Sasaki T
  • 雑誌名: Psychiatr Genet 18 ページ: 133-136
• [雑誌論文] Effects of COX-2 inhibitors on brain diseases. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takemiya T, Yamagata K
  • 雑誌名: Brain Research Journal 1(2/3) ページ: 135-164
• [雑誌論文] Sex-linked neuroanatomical basis of human altruistic cooperativeness (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamasue H, Abe O, Suga M, Yamada H, Rogers MA, Aoki S, Kato N, Kasai K
  • 雑誌名: Cereb Cortex 18 ページ: 2331-2340
• [雑誌論文] FK506-protective effects against trimethyltin neurotoxicity in rats : Hippocampal expression analyses reveal the involvement of periarterial osteopontin (2008)
  • 著者名/発表者名: Morita M, Imai H, Liu Y, Xu X, Sadamatsu M, Nakagami R, Shirakawa T, Nakano K, Kita Y, Yoshida K, Tsunashima K, and Kato N
  • 雑誌名: Neuroscience 153 ページ: 1135-1145
• [雑誌論文] ニューロンの過剰興奮後に生じるシナプス減-のメカニズム (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中秀和、安田新、杉浦弘子、山形要人
  • 雑誌名: 実験医学 26 ページ: 1257-1260
• [雑誌論文] Electrophysiological abnormalities of spatial attention in adults with autism during the gap overlap task (2007)
  • 著者名/発表者名: Kawakubo Y, Kasai K, Okazaki S, Hosokawa-Kakurai M, Watanabe K, Kuwabara H, Ishijima M, Yamasue H, Iwanami A, Kato N, Maekawa H
  • 雑誌名: Clin Neurophysiol 118 ページ: 1464-1471
• [雑誌論文] No evidence for significant association between the GABA receptor genes in chromosome 15q11-q13 and autism in a Japanese population (2007)
  • 著者名/発表者名: Tochigi M, Kato C, Koishi S, Kawakubo Y, Yamamoto K, Matsumoto H, Hashimoto O, Kim S-Y, Watanabe K, Kano Y, Nanba E, Kato N, Sasaki T
  • 雑誌名: J Hum Genet 52 ページ: 985-9
• [雑誌論文] Tachykinin 1(TAC1)gene SNPs and haplotypes with autism (2007)
  • 著者名/発表者名: Marui T, Funatogawa I, Koishi S, Yamamoto K, Matsumoto H, Hashimoto O, Nanba E, Nishida H, Sugiyama T, Kasai K, Watanabe K, Kano Y, Kato N, Sasaki T
  • 雑誌名: A case-control study. Brain Dev. 29 ページ: 510-3
• [雑誌論文] Enhanced autophagic cell death in expanded polyhistidine variants of HOXA1 reduces PBX1-coupled transcriptional activity and neuronal differentiation (2007)
  • 著者名/発表者名: Paraguison R, Higaki K, Yamamoto K, Matsumoto H, Sasaki T, Kato N, Nanba E
  • 雑誌名: J Neurosci Res 85 ページ: 479-87
• [雑誌論文] No association between the Neuronal Pentraxin II gene polymorphism and autism (2007)
  • 著者名/発表者名: Marui T, Koishi S, Funatogawa I, Yamamoto K, Matsumoto H, Hashimoto O, Ishijima M, Nanba E, Nishida H, Sugiyama T, Kasai K, Watanabe E, Kano Y, Kato N, Sasaki T
  • 雑誌名: Prog Neuropsycopharmacol Biol Psychiatry 31 ページ: 940-943
• [雑誌論文] Thyroid hormone status of newborns in relation to in utero exposure to PCBs and hydroxylated PCB metabolites (2007)
  • 著者名/発表者名: Otake T, Yoshinaga J, Enomoto T, Matsuda M, Wakimoto T, Ikegami M, Suzuki E, Naruse H, Yamanaka T, Shibuya N, Yasumizu T, Kato N
  • 雑誌名: Environ Res 105 ページ: 240-246
• [雑誌論文] Roles of prostaglandin synthesis in excitotoxic brain diseases (2007)
  • 著者名/発表者名: Takemiya T. Matsumura K, Yamagata K
  • 雑誌名: Neurochem Int 51 ページ: 112-120
• [雑誌論文] Activity-Induced Protocadherin Arcadlin Regulates Dendritic Spine Number by Triggering N-Cadherin Endocytosis via TAO2beta and p38 MAP Kinases (2007)
  • 著者名/発表者名: Yasuda S, Tanaka H, Sugiura H, Okamura K, Sakaguchi T, Tran U, Takemiya T, Mizoguchi A, Yagita Y, Sakurai T, De Robertis EM, Yamagata K
  • 雑誌名: Neuron 56 ページ: 456-471
• [雑誌論文] Temporospatial patterns of COX-2 expression and pyramidal cell degeneration in the rat hippocampus after trimethyltin administration (2007)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa T, Nakano K, Hachiya NS, Kato N, and Kaneko K
  • 雑誌名: Neurosci Res 59 ページ: 117-123
• [雑誌論文] Perinatal bisphenol A affects the behavior and SRC-1 expression of male pups but does not influence on the thyroid hormone receptors and its responsive gene (2007)
  • 著者名/発表者名: Xu X, Liu Y, Sadamatsu M, Tsutsumi S, Akaike M, Ushijima H, Kato N
  • 雑誌名: Neurosci Res 58 ページ: 149-155
• [雑誌論文] Decreased prefrontal activation during letter fluency task in adults with pervasive developmental disorders : a near-infrared spectroscopy study (2006)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara H, Kasai K, Takizawa R, Kawakubo Y, Yamasue H, Rogers MA, Ishijima M, Watanabe K, Kato N
  • 雑誌名: Behav Brain Res 172 ページ: 272-277
• [雑誌論文] Differential expression of the CD14/TLR4 complex and inflammatory signaling molecules following i.c.v. administration of LPS (2006)
  • 著者名/発表者名: Xia Y, Yamagata K, Krukoff TL
  • 雑誌名: Brain Res 1095 ページ: 85-95
• [雑誌論文] Prostaglandin E2 produced by late induced COX-2 stimulates hippocampal neuron loss after seizure in the CA3 region. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takemiya T, Maehara M, Matsumura K, Yasuda S, Sugiura H, Yamagata K
  • 雑誌名: Neurosci Res. 56 ページ: 103-110
• [雑誌論文] Serotonin transporter gene promotor polymorphism and autism : a family-based genetic association study in Japanese population (2006)
  • 著者名/発表者名: Koishi S, Yamamoto K, Matsumoto H, Koishi S, Enseki Y, Oya A, Aaskura A, Aoki Y, Atsumi M, Iga T, Inomata J, Inoko H, Sasaki T, Nanba E, Kato N, Ishii T, Yamazaki K
  • 雑誌名: Brain Dev 28 ページ: 257-260
• [雑誌論文] Retrospective in utero exposure assessment of PCBs with the preserved umbilical cords and its application to case-control comparison (2006)
  • 著者名/発表者名: Otake T, Yoshinaga J, Seki Y, Matsumura T, Watanabe K, Ishijima M, Kato N
  • 雑誌名: Environ Heal Prevent Medi 11 ページ: 65-68
• [雑誌論文] Review of animal models for autism : implication of thyroid hormone (2006)
  • 著者名/発表者名: Sadamatsu M, Kanai H, Xu X, Liu Y, Kato N
  • 雑誌名: Congenit Anom(Kyoto) 46 ページ: 1-9
• [雑誌論文] 痙攣発作で誘導されるG蛋白質Rhebと結節性硬化症 (2006)
  • 著者名/発表者名: 安田新、山形要人
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 217 ページ: 854-856
• [雑誌論文] Fragile X carrier screening and FMR1 allele distribution in the Japanese population
  • 著者名/発表者名: Otsuka S, Sakamoto Y, Siomi H, Itakura M, Yamamoto K, Matsumoto H, Sasaki T, Kato N, Nanba E
  • 雑誌名: Brain Dev (in press)
• [学会発表] The broader phenotype in parents of individuals with autism spectrumdisorders (2008)
  • 著者名/発表者名: Kawakubo Y, Kuwabara H, Kasai K
  • 学会等名: International Meeting for Autism Research
  • 発表場所: London, May[Poster]
  • 年月日: 20080515-17
• [学会発表] Neural basis of social dysfunction in autism-spectrum disorder (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamasue H, Kasai K, Kato N
  • 学会等名: 13th Pacific Rim College of Psychiatrists Scientific Meeting
  • 発表場所: Tokyo, Japan[Symposium]
  • 年月日: 2008-10-31
• [学会発表] 発作により発現する神経接着分子Arcadlinのてんかん病態における役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 安田新、竹宮孝子、杉浦弘子、瀧上周、田中秀和、山形要人
  • 学会等名: 第42回日本てんかん学会
  • 発表場所: リーガロイヤルホテル東京
  • 年月日: 2008-10-19
• [学会発表] 発達障害の脳機能画像 (2008)
  • 著者名/発表者名: 笠井清登
  • 学会等名: 第10回科学技術交流フォーラム
  • 発表場所: 東京大学(シンポジウム)
  • 年月日: 2008-06-17
• [学会発表] 広汎性発達障害における神経画像研究の現状と展望 (2007)
  • 著者名/発表者名: 笠井清登
  • 学会等名: 第37回日本臨床神経生理学会
  • 発表場所: ランチョンセミナー、宇都宮
  • 年月日: 2007-11-22
• [学会発表] 自閉症スペクトラム障害の神経画像 (2007)
  • 著者名/発表者名: 笠井清登、川久保友紀、桑原斉、山末英典
  • 学会等名: 第30回日本神経科学大会
  • 発表場所: シンポジウム、横浜
  • 年月日: 2007-09-12
• [学会発表] Assessment of prefrontal cortical function in pervasive developmental disorders using near-infrared spectroscopy (2007)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara H, Kasai K, Kawakubo Y, Kato N
  • 学会等名: 13th International Congress on Europian Society for Child and Adolescent Psychiatry
  • 発表場所: Florence, Italy[Symposium]
  • 年月日: 2007-08-26
• [学会発表] Environmental Disruptors hinder brain development - role of estrogen. . The 37th Annual ISPNE Conference, Hormones & Brain from cloning to clinic (2006)
  • 著者名/発表者名: X Xu, Y Liu, Imai H, Sadamatsu M, Akaike M, Ushijima H, Matsuda K, Kawata M, Kato N
  • 学会等名: The Netherlands, Leiden
  • 発表場所: [Symposium]
  • 年月日: 20060823-26
• [図書] The modulatory role of COX-2 and prostaglandins in brain diseases, Prostaglandins (2006)
  • 著者名/発表者名: Takemiya T, Yamagata K
  • 総ページ数: 0(0), 63-89
  • 出版者: New Research
• [図書] Effects of COX-2 inhibitors on brain diseases (2006)
  • 著者名/発表者名: Takemiya T. Yamagata K
  • 総ページ数: 0(0), 47-75
  • 出版者: Trends in COX-2 inhibitor research
• [図書] Activity-dependent spine remodeling and brain disorders. "Dendritic Spines : Biochemistry, Modeling and Properties"
  • 著者名/発表者名: Takigami S, Yasuda S, Sugiura H, Tanaka H. Yamagata K
  • 出版者: Nova science publishers, New York(in press)
• [備考] 平成19年11月16日朝日新聞(山形)
• [備考] 平成19年11月8日日経産業新聞(山形)
• [備考] 平成19年11月8-14日Yahoo! JAPANニュース(山形)他
• [産業財産権] (2008)
  • 産業財産権番号: 特願2008-146721
  • 出願年月日: 2008-06-04