子宮内膜のシグナル伝達機構の解明-子宮内膜の生理・病理の理解への新たな視点-

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18209051
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 武谷 雄二 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (10114539)
• 研究分担者: 大須賀 穣 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (80260496) ; 百枝 幹雄 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (50221627) ; 矢野 哲 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (90251264) ; 藤井 知行 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (40209010)
• キーワード: 子宮内膜 / proteinase-activated receptor / TGFβ / IL-6

研究概要

【目的】子宮内膜症(EM)では、病巣で特定のproteinase産生が亢進することにより、その受容体であるproteinase activated receptor(PAR)2が活性化され、IL-6産生などEMの進展を促進する反応が惹起される。一方、EMではtransforming growth factor beta(TGFβ)が病巣で増加することが報告されている。我々はこれまで不明であったPAR2発現制御におけるTGFβの作用について検討した。【方法】倫理委員会の承認を得、文書同意の下、卵巣子宮内膜症性嚢胞からEM間質細胞(ESC)を分離培養し実験した。まずESCをTGFβ(10ng/ml)にて刺激し、PAR2mRNA発現をRT-PCRで測定した。次に、TGFβ(0,1,5,10ng/ml)で24H刺激後、PAR2活性化のためPAR2 agonist peptide(PAR2AP)30μMを24H添加し、上清中のIL-6をELISAで測定した。またSB431542(TGFβ type I受容体阻害剤)10μM前投与後に同様にTGFβ、PAR2AP刺激後のIL-6を測定した。最後にPAR2siRNA導入によりPAR2発現を抑制し、同様にTGFβ、PAR2AP刺激後のIL-6を測定した。【成績】TGFβは6時間において最大3.2倍にPAR2mRNA発現を増加させた。TGF□前投与なしではPAR2AP添加は無添加に比しIL-6産生を2.8倍としたが、TGFβはこの比を濃度依存的に増幅し、10ng/mlでは5.1倍とした。SB431542はTGFβ投与によるPAR2mRNA増加、PAR2AP添加によるIL-6産生の増強効果を抑制した。PAR2siRNA導入によりPAR2APによるIL-6産生の増加、TGFβ前投与によるIL-6産生の増強作用はともに認められなかった。【結論】EMの病巣においてTGFβの増加はESCのPAR2発現を増加させるという機序により、proteinaseによるIL-6産生などの反応を増幅してEMを進展させることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Interleukin(IL)-1beta stimulates migration and survival of first-trimester villous cytotrophoblast cells through endometrial epithelial cell-derived IL-8 (2009)
  • 著者名/発表者名: Hirota Y, Osuga Y, Hasegawa A, Kodama A, Tajima T, Hamasaki K, Koga K, Yoshino O, Hirata T, Harada M, Takemura Y, Yano T, Tsutsumi O, Taketani Y
  • 雑誌名: Endocrinology 150 ページ: 350-356
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conjoined twins in a triplet pregnancy after intracytoplasmic sperm injection and blastocyst transfer : case report and review of the literature (2009)
  • 著者名/発表者名: Hirata T, Osuga Y, Fujimoto A, Oishi H, Hiroi H, Fujiwara T, Yano T, Taketani Y
  • 雑誌名: Fertil Steril 91 ページ: 933
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tunicamycin enhances the apoptosis induced by tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand in endometriotic stromal cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa A, Osuga Y, Hirota Y, Hamasaki K, Kodama A, Harada M, Tajima T, Takemura Y, Hirata T, Yoshino O, Koga K, Yano T, Taketani Y.
  • 雑誌名: Hum Reprod 24 ページ: 408-414
  • 査読あり
• [雑誌論文] Androgen insensitivity syndrome with serous gonadal cyst (2008)
  • 著者名/発表者名: Yanai Y, Hiroi H, Osuga Y, Fujimoto A, Momoeda M, Yano T, Taketani Y.
  • 雑誌名: Fertil Steril 90 ページ: 2018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-4 stimulates proliferation of endometriotic stromal cells (2008)
  • 著者名/発表者名: OuYang Z, Hirota Y, Osuga Y, Hamasaki K, Hasegawa A, Tajima T, Hirata T, Koga K, Yoshino O, Harada M, Takemura Y, Nose E, Yano T, Taketani Y
  • 雑誌名: Am J Pathol 173 ページ: 463-469
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency of immunophilin FKBP52 promotes endometriosis (2008)
  • 著者名/発表者名: Hirota Y, Tranguch S, Daikoku T, Hasegawa A, Osuga Y, Taketani Y, Dey SK.
  • 雑誌名: Am J Pathol 173 ページ: 1747-1757
  • 査読あり
• [雑誌論文] Basic and translational research on proteinase-activated receptors : proteinase-activated receptors in female reproductive tissues and endometriosis (2008)
  • 著者名/発表者名: Osuga Y, Hirota Y, Taketani Y.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 150 ページ: 422-425
  • 査読あり
• [学会発表] Progress in the management of endometriosis (2008)
  • 著者名/発表者名: Osuga Y
  • 学会等名: 94^<th> Annual Meeting of the Korean Society of Obstetrics and Gynecology
  • 発表場所: Seoul 韓国
  • 年月日: 2008-09-27
• [学会発表] Current understanding of the pathogenesis of endometriosis (2008)
  • 著者名/発表者名: Osuga Y
  • 学会等名: 13^<th> Seoul International Symposium
  • 発表場所: Seoul 韓国
  • 年月日: 2008-09-25