研究課題
多くの神経変性疾患では、変性する神経細胞内にユビキチン陽性の異常構造物が観察され、その形成過程が病態や発症と密接に関係していることが示されている。我々は患者脳の不溶性タンパク質を詳細に調べるプロテオミクス解析と免疫組織学的解析により、前頭側頭葉変性症(FTLD)に出現するユビキチン陽性封入体の構成成分として核タンパク質の一種であるTDP-43を同定した。TDP-43は筋萎縮性側索硬化症(ALS)のユビキチン陽性構造物の構成成分であることも判明した。生化学的解析により患者組織に蓄積するTDP-43は異常リン酸化されていることが示唆されたことから、異常リン酸化部位を同定し、そのリン酸化に関わる酵素の探索を試みた。患者組織に蓄積するTDP-43は、量的に少なく、直接解析が困難であると予想されたため、合成リン酸化ペプチドに対する抗体を用いる間接法を用いた。その結果、TDP-43のC末端のいくつかのリン酸化ペプチドに対する抗体が、正常TDP-43とはほとんど反応せず、患者脳に蓄積するTDP-43を濃染することがわかり、C末端のセリン残基が異常リン酸化部位として同定された。複数のリン酸化酵素を用いてin vitroでTDP-43をリン酸化し、抗体との反応性を調べた結果、CK1,CK2がTDP-43の異常リン酸化をおこすことが明らかとなった。また、リン酸化によりTDP-43の線維形成やオリゴマー形成の促進が観察された。
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