神経変性疾患における蛋白質の構造変化と細胞変性機構に関する研究

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 18300117
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: (財)東京都医学研究機構
• 研究代表者: 長谷川 成人 財団法人東京都医学研究機構, 東京都精神医学総合研究所, 副参事研究員 (10251232)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• キーワード: タウ / αシヌクレイン / TDP-43 / アルツハイマー / パーキンソン

研究概要

神経変性の共通の分子メカニズムを明らかにすることを目的として、患者脳に蓄積する蛋白質の解析、リコンビナント蛋白質を用いた解析を行った。その結果、同じ4リピートタウが蓄積するPSPとCBDにおいて、蓄積するタウの線維構造が異なっている可能性が示唆された。また、FTLD、ALSに蓄積するユビキチン陽性封入体の構成タンパク質としてリン酸化TDP-43を同定した。さらにαシヌクレインの部位特異抗体を用いて、αシヌクレインのモノマーから線維化への構造変化をとらえることに成功した。

研究成果

• [雑誌論文] TDP-43 in ubiquitinated inclusions in the inferior olives in frontotemporal lobar degeneration and in other neurodegenerative diseases: a degenerative process distinct from normal ageing. (2009)
  • 著者名/発表者名: Davidson Y, Amin H, Kelley T, Shi J, Tian J, Kumaran R, Lashley T, Lees AJ, Duplessis D, Neary D, Snowden J, Akiyama H, Arai T, Hasegawa M, et al.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol. [Epub ahead of print] ページ: 0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of casein kinase-1 phosphorylation sites on TDP-43. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kametani F, Nonaka T, Suzuki T, Arai T, Dohmae N, Akiyama H, Hasegawa M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 382 ページ: 405-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] TDP-43 pathology in familial British dementia. (2009)
  • 著者名/発表者名: Schwab C, Arai T, Hasegawa M, Akiyama H, Yu S, McGeer PL.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol. [Epub ahead of print] ページ: 0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conversion of wild-type α-synuclein into mutant-type fibrils and its propagation in the presence of A30P mutant. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yonetani M, Nonaka T, Masuda M, Inukai Y, Oikawa T, Hisanaga S, Hasegawa M.
  • 雑誌名: J Biol Chem 284 ページ: 7940-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of α-synuclein fibril assembly by small molecules: analysis using epitope-specific antibodies. (2009)
  • 著者名/発表者名: Masuda M, Hasegawa M, Nonaka T, Oikawa T, Yonetani M, Yamaguchi Y, Kato K, Hisanaga S, Goedert M.
  • 雑誌名: FEBS Lett 583 ページ: 787-91
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylated and ubiquitinated TDP-43 pathological inclusions in ALS and FTLD-U are recapitulated in SH-SY5Y cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nonaka T, Arai T, Buratti E, Baralle FE, Akiyama H, Hasegawa M.
  • 雑誌名: FEBS Lett 583 ページ: 394-400
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylated TDP-43 in Alzheimer's disease and dementia with Lewy bodies (2009)
  • 著者名/発表者名: Arai T Mackenzie IR, Hasegawa M, Nonaka T, Niizato K, Tsuchiya K, Iritani S, Onaya M, Akiyama H
  • 雑誌名: Acta Neuropathol. 117 ページ: 125-36
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accumulation of phosphorylated TDP-43 in brains of patients with argyrophilic grain disease. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujishiro H, Uchikado H, Arai T, Hasegawa M, Akiyama H, Yokota O, Tsuchiya K, Togo T, Iseki E.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol. 117 ページ: 151-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Colocalization of TDP-43 and Huntingtin in inclusions of Huntington's disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Schwab C, Arai T, Hasegawa M, Yu S McGeer PL
  • 雑誌名: J Neurolpathol Exp Neurol 67 ページ: 1159-65
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abnormal phosphorylation of Ser409/410 of TDP-43 in FTLD-U and ALS. (2008)
  • 著者名/発表者名: Inukai Y, Nonaka T, Arai T, Yoshida M, Hashizume Y, Beach TG, Buratti E, Baralle FE, Akiyama H, Hisanaga SI, Hasegawa M,
  • 雑誌名: FEBS Lett 582 ページ: 2289-2904
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylated TDP-43 in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa M, Arai T, Nonaka T, Kametani F, Yoshida M, Hashizume Y, Beach TG, Buratti E, Baralle F, Morita M, Nakano I, Oda T, Tsuchiya K, Akiyama H
  • 雑誌名: Ann Neurol 64 ページ: 60-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship of phosphorylated alpha-synuclein and tau accumulation to Abeta deposition in the cerebral cortex of dementia with Lewy bodies. (2008)
  • 著者名/発表者名: Obi K, Akiyama H, Kondo H, Shimomura Y, Hasegawa M, Iwatsubo T, Mizuno Y, Mochizuki H.
  • 雑誌名: Exp Neurol 210 ページ: 409-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Casein kinase 2 is the major enzyme in brain that phosphorylates Ser129 of human alpha-synuclein: Implication for alpha-synucleinopathies. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishii A, Nonaka T, Taniguchi S, Saito T, Arai T, Mann D, Iwatsubo T, Hisanaga SI, Goedert M, Hasegawa M
  • 雑誌名: FEBS Lett 581 ページ: 4711-4717
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultra-high field NMR studies of antibody binding and site-specific phosphorylation of alpha-synuclein. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sasakawa H, Sakata E, Yamaguchi Y, Masuda M, Mori T, Kurimoto E, Iguchi T, Hisanaga SI, Iwatsubo T, Hasegawa M, Kato K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 363 ページ: 795-799
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibrillogenic nuclei composed of P301L mutant tau induce elongation of P301L tau, but not wild-type tau. (2007)
  • 著者名/発表者名: Aoyagi H, Hasegawa M, Tamaoka A
  • 雑誌名: J Biol Chem 282 ページ: 20309-20318
  • 査読あり
• [雑誌論文] TDP-43 is deposited in the Guam parkinsonism-dementia complex brains. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa M, Arai T, Akiyama H, Nonaka T, Mori H, Hashimoto T, Yamazaki M, Oyanagi K.
  • 雑誌名: Brain 130 ページ: 1386-1394
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of membrane association and kinase activity of Cdk5-p35 by phosphorylation of p35. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Zhu YS, Saito T, Yotsumoto K, Asada A, Hasegawa M, Hisanaga S.
  • 雑誌名: J Neurosci Res. 85 ページ: 3071-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] TDP-43 is a component of ubiquitin-positive tau-negative inclusions in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Arai T*, Hasegawa M*, Akiyama H, Ikeda K, Nonaka T, Mori H, Mann D, Tsuchiya K, Yoshida M, Hashizume Y, Oda T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 351 ページ: 602-611
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dyrk1A phosphorylates alpha-synuclein and enhances intracellular inclusion formation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kim EJ, Sung JY, Lee HJ, Rhim H, Hasegawa M, Iwatsubo T, Min DS, Kim J, Paik SR, Chung KC
  • 雑誌名: J Biol Chem 281 ページ: 33250-33257
  • 査読あり
• [雑誌論文] Small molecule inhibitors of alpha-synuclein filament assembly. (2006)
  • 著者名/発表者名: Masuda M, Suzuki N, Taniguchi S, Oikawa T, Nonaka T, Iwatsubo T, Hisanaga SI, Goedert M, Hasegawa M
  • 雑誌名: Biochemistry 45 ページ: 6085-6094
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cysteine misincorporation in bacterially expressed human alpha-synuclein. (2006)
  • 著者名/発表者名: Masuda M, Dohmae N, Nonaka T, Oikawa T, Hisanaga S, Goedert M, Hasegawa M
  • 雑誌名: FEBS Lett 580 ページ: 1775-1779
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathological and biochemical studies on a case of Pick disease with severe white matter atrophy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa K, Takanashi M, Watanabe M, Nakamura N, Kobayashi T, Hasegawa M, Mizuno Y, Tanaka S, Mori H.
  • 雑誌名: Neuropathology 26 ページ: 586-591
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biochemistry and molecular biology of tauopathies. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa M
  • 雑誌名: Neuropathology 26 ページ: 484-490
  • 査読あり
• [雑誌論文] Corticobasal degeneration with focal, massive tau accumulation in the subcortical white matter astrocytes. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Piao YS, Kikugawa K, Ohara S, Hasegawa M, Takano H, Fukase M, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 112 ページ: 341-348
  • 査読あり
• [雑誌論文] Co-localization of beta-peptide and phosphorylated tau in astrocytes in a patient with corticobasal degeneration. (2006)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi K, Mori F, Hasegawa M, Kusumi T, Yoshimura I, Takahashi H, Kaneko S
  • 雑誌名: Neuropathology 26 ページ: 66-71
  • 査読あり
• [学会発表] ALS、FTLDにおけるリン酸化TDP-43の蓄積 (2008)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人, 野中隆, 新井哲明, 犬飼有紀, 亀谷富由樹, 久永眞市, 秋山治彦
  • 学会等名: 第81回日本生化学会大会, シンポジウム「神経変性疾患関連遺伝子探索と機能解析」
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-11
• [学会発表] FTLD、ALSに蓄積する異常TDP-43 の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人, 新井哲明, 野中隆, 亀谷富由樹, 吉田眞理, 橋詰良夫, Beach T, 森田光哉, 中野今治, 織田辰郎, 土谷邦秋, 秋山治彦
  • 学会等名: 第27回日本認知症学会
  • 発表場所: 前橋
  • 年月日: 2008-10-11
• [学会発表] TDP-43の細胞内封入体モデルの作製 (2008)
  • 著者名/発表者名: 野中隆, 新井哲明, 秋山治彦, 長谷川成人
  • 学会等名: 第27回日本認知症学会
  • 発表場所: 前橋
  • 年月日: 2008-10-11
• [学会発表] αシヌクレインの線維形成におけるA30P凝集核の効果 (2008)
  • 著者名/発表者名: 米谷元邦, 犬飼有紀, 野中隆, 久永眞市, 長谷川成人
  • 学会等名: 第27回日本認知症学会
  • 発表場所: 前橋
  • 年月日: 2008-10-10
• [学会発表] TDP-43におけるSer409/410の異常リン酸化 (2008)
  • 著者名/発表者名: 犬飼有紀, 野中隆, 新井哲明, 吉田眞理,橋詰良夫, 秋山治彦, 久永眞市, 長谷川成人
  • 学会等名: 第27回日本認知症学会
  • 発表場所: 前橋
  • 年月日: 2008-10-10
• [学会発表] Accumulation of phosphorylated TDP-43 in neurodegenerative disorders. (2008)
  • 著者名/発表者名: Arai T, Hasegawa M, Nonaka T, Kametani F, Ikeda K, Yoshida M, Hashizume Y, Beach TG, Buratti E, Baralle F, Morita M, Nakano I, Oda T, Tsuchiya K, Akiyama H
  • 学会等名: International Conference on Alzheimer's Disease 2008
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2008-07-28
• [学会発表] Intracellular aggregation of phosphorylated and ubiquitinated TDP-43 in SH-SY5Y cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nonaka T, Arai T, Akiyama H, Buratti E, Baralle F E, and Hasegawa M
  • 学会等名: International Conference on Alzheimer's Disease 2008
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2008-07-27
• [学会発表] FTDにおけるTDP-43蓄積の意義 (2008)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人, 新井哲明, 野中隆, 亀谷富由樹, 吉田眞理, 橋詰良夫, Thomas Beach, 森田光哉, 中野今治, 織田辰郎, 土谷邦秋, 秋山治彦
  • 学会等名: 第49回日本神経学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-05-17
• [学会発表] 前頭側頭葉変性症、筋萎縮性側索硬化症に出現するユビキチン陽性封入体のプロテオミクス解析とTDP-43の同定 (2007)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人, 新井哲明
  • 学会等名: 日本ヒトプロテオーム機構第5回大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-07-31
• [学会発表] グアムPDC患者脳におけるTDP-43の蓄積 (2007)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人, 新井哲明, 秋山治彦, 橋本智代, 山崎峰雄, 小柳清光
  • 学会等名: 第48回日本神経学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2007-05-17
• [学会発表] シヌクレイノパチーの基礎研究 (2006)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人
  • 学会等名: 第25 回日本認知症学会, シンポジウム3 「シヌクレイノパチーの臨床と基礎研究」
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2006-10-07
• [学会発表] CK2 is the major enxyme in brain that generates PSer129 epitope of alpha-synuclein. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa M, Ishii A, Nonaka T, Saito T, Arai T, Hisanaga S, Iwatsubo T
  • 学会等名: The 6th Annual Meeting of International College of Geriatric Psychoneuropharmacology (ICGP)
  • 発表場所: Hiroshima, Japan
  • 年月日: 2006-10-05
• [学会発表] Proteasome inhibition by alpha-synuclein in living cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nonaka T, Hasegawa M
  • 学会等名: The 10th International Conference on Alzheimer's Disease and Related Disorders
  • 発表場所: Madrid, Spain
  • 年月日: 2006-07-19
• [学会発表] Small molecule inhibitors of alpha-synuclein filament assembly. (2006)
  • 著者名/発表者名: Masuda M, Suzuki N, Taniguchi S, Oikawa T, Nonaka T, Iwatsubo T, Hisanaga S, Goedert M, Hasegawa M
  • 学会等名: The 10th International Conference on Alzheimer's Disease and Related Disorders
  • 発表場所: Madrid, Spain
  • 年月日: 2006-07-19
• [図書] タウ:老年期認知症ナビゲーター(平井俊策監修) (2006)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人
  • 総ページ数: 218-219
  • 出版者: 東京 : メディカルレビュー社
• [図書] 神経原線維変化: 老年期認知症ナビゲーター( 平井俊策監修) (2006)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人
  • 総ページ数: 214-215
  • 出版者: 東京 : メディカルレビュー社
• [産業財産権] TDP-43蓄積細胞モデル (2008)
  • 発明者名: 野中隆、新井哲明、秋山治彦、長谷川成人
  • 権利者名: 財団法人東京都医学研究機構
  • 産業財産権番号: 特許, 特願2008-101899
  • 出願年月日: 2008-04-09
• [産業財産権] 遺伝子変異を用いた筋萎縮性側索硬化症の予測法 (2008)
  • 発明者名: 糸川昌成、新井誠、長谷川成人、野中隆, 秋山治彦、新井哲明
  • 権利者名: 財団法人東京都医学研究機構
  • 産業財産権番号: 特許, 特願2008-095035
  • 出願年月日: 2008-04-01
• [産業財産権] TDP-43凝集物に特異的に結合する抗体 (2007)
  • 発明者名: 長谷川成人、新井哲明、野中隆、亀谷富由樹、秋山治彦
  • 権利者名: 財団法人東京都医学研究機構
  • 産業財産権番号: 特許, 特願2007-178583
  • 出願年月日: 2007-07-06
• [産業財産権] 神経変性疾患治療用物質のスクリーニング方法 (2006)
  • 発明者名: 野中隆、増田雅美、長谷川成人
  • 権利者名: 財団法人東京都医学研究機構
  • 産業財産権番号: 特許, 特願2006-030530
  • 出願年月日: 2006-02-08