| 研究概要 |
S100タンパク質、Neuronal calcium sensor(NCS)タンパク質、Calmodulin kinase kinase(CaMKK)の分子標的薬を開発し、これらの分子標的薬を生体系に適用することにより、S100タンパク質、NCS、CaMKKを介する新しいCa^<2+>シグナル機構の生理学的意義および病態学的意義を明らかにすることが目的である。
1.S100タンパク質の生物学的役割について解析を進め、S100A6がTPR(tetratricopeptide repeat)を含むタンパク質を標的とすることを発見した。FKBP52, Cycophyillin40, Hop, Hip, Kinesin軽鎖, Protein phosphatase 5の6種のタンパク質についてS100A6との相互作用を解析したが、全てについて同様な結果が得られ、S100A6がTPRタンパク質のカルシウム依存性調節因子であるという仮説の妥当性が証明できた。
2.Protein phosphatase 5の酵素活性測定系を利用する新しいS100A6活性法を案出し、高速、高感度なS100A6拮抗薬のスクリーニング法を確立した。新開発のスクリーニング法により、S100A6拮抗薬のリード化合物を見いだした。今後、このリード化合物をもとに選択的拮抗薬の開発を進める。
3.NCSタンパク質の分子標的薬のスクリーニング法として、植物に存在するPpCaMK(新規発見のprotein kinase)が有用であることを見いだし、スクリーニング法を確立した。このスクリーニング法により、repaglinideがNCSに選択的に拮抗することを見いだした。今後、repaglinideをリード化合物としてより強力なNCS拮抗薬の開発を進める。
4.新規開発のCaMKK阻害薬(STO609)を利用し、新しいCaMKKカスケードの標的分子を発見した。
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