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2008 年度 実績報告書

L、Dーセリン代謝連関システムによる神経機能制御の遺伝子改変マウス解析基盤形成

研究課題

研究課題/領域番号 18300125
研究機関九州大学

研究代表者

古屋 茂樹  九州大学, バイオアーキテクチャーセンター, 教授 (00222274)

キーワードアミノ酸 / 代謝疾患モデルマウス / セリン / グルタミン酸受容体 / D-アミノ酸
研究概要

本研究課題は、セリン合成不全マウスを作出し、脳内在性L-セリン合成によるD-セリン代謝制御の特性付けからセリン代謝異常と高次神経機能の連鎖を理解するための解析プラットフォームの形成を目的としている。平成19年度にはアストロサイト特異的なPhgdh KOマウス(hGFA^<+/Cre>::Phgdh^<flox/flox>)の作成に成功した。Phgdhは解糖系中間体3-ホスホグリセリン酸から開始されるセリン生合成経路(リン酸化経路)の初発酵素である。アストロサイト特異的Phgdh KOマウス(以下CKOマウスと略す)は胎生致死を免れるが、成熟期脳内セリン含量が顕著に低下し,小頭症を呈す。本課題の目標達成に向けて3種の遺伝子改変マウスを作成したが、CKOマウスが最も適している事が判明した。平成20年度はCKOマウスを用いて前脳領域におけるD-セリン分析を中心に解析を行い以下の知見を得た。
1.CKOマウス大脳皮質ではL-セリン含量の低下に伴い、遊離D-セリン含量も正常対照(Phgdh^<flox/flox>の10%以下に激減していた。海馬についても同程度のD-セリン含量低下が認められた。
2.腹腔内へのL-セリン投与は皮質内のL-及びD-セリン含量を増加させたが、移行効率は著しく低かった。
3.L-セリンからD-セリンへの変換を触媒する酵素セリンラセマーゼ(Srr)のmRNA及び蛋白質含量を検討したが、ともに正常対照と同レベルであった。免疫組織化学的手法で皮質内分布を検討したが、CKO皮質においても正常対照同様に主に神経細胞に反応性が検出された。
以上の結果より、D-セリンがNMDAグタミン酸受容体のco-agonistとして作用する前脳領域では、リン酸化経路により脳内で内在的に合成されたL-セリンがD-セリンの主要前駆体であり、定常状態でのD-セリン含量は脳内L-セリン合成量によって調節されていることが明らかとなった。以上の成果は現在論文として投稿中である。CKOマウスD-セリン代謝異常の判明を受け、引続き現在、グルタミン酸受容体の発現と機能変化に着目して解析を進めている。

  • 研究成果

    (15件)

すべて 2009 2008 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (8件) 備考 (3件)

  • [雑誌論文] Selective up-regulation of 3-phosphoglycerate dehydrogenase (Phgdh)expression in adult subventricular zone neurogenic niche.2009

    • 著者名/発表者名
      Kinoshita, O. M., et al
    • 雑誌名

      Neurosci. Lett. 453

      ページ: 21-26

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Impaired neurogenesis in the embryonic spinal cord of Phgdh knockout mouse, a serine deficiency disorder model.2009

    • 著者名/発表者名
      Kawakami, Y., et al
    • 雑誌名

      Neurosci. Res. 63

      ページ: 184-193

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Lipid rafts enriched in phosphatidylglucoside direct astroglial differentiation by regulating tyrosine kinase activity ofEGF receptors.2009

    • 著者名/発表者名
      Kinoshita, O. M. et, al
    • 雑誌名

      Biochem. J. 419

      ページ: 565-575

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Roles ofL-serine and sphingolipid synthesis in brain development and neuronal survival.2008

    • 著者名/発表者名
      Hirabayashi, Y., Furuya, s.
    • 雑誌名

      Prog. Lipid Res. 47

      ページ: 188-203

    • 査読あり
  • [学会発表] セリンによる生体機能制御の分子機序 : 遺伝子改変マウスを用いた解析2009

    • 著者名/発表者名
      古屋茂樹
    • 学会等名
      日本農芸化学会2009年度大会シンポジウム「動物アミノ酸代謝恒常性の制御機構を探る」
    • 発表場所
      福岡国際会議場
    • 年月日
      2009-03-28
  • [学会発表] 脳特異的Phgdhノックアウトマウス海馬の遺伝子発現解析2009

    • 著者名/発表者名
      和田晃ら
    • 学会等名
      日本農芸化学会2009年度大会
    • 発表場所
      福岡国際会議場
    • 年月日
      2009-03-28
  • [学会発表] 脳特異的Phgdh KOマウスのLC/MSによるメタボリックプロフアイリング2009

    • 著者名/発表者名
      小木戸隆志ら
    • 学会等名
      日本農芸化学会2009年度大会
    • 発表場所
      福岡国際会議場
    • 年月日
      2009-03-28
  • [学会発表] 脳の健康とアミノ酸栄養-ヒト遺伝子疾患とモデルマウスから学ぶ重要性2009

    • 著者名/発表者名
      古屋茂樹
    • 学会等名
      第35回化学と生物シンポジウム
    • 発表場所
      アクロス福岡国際会議場
    • 年月日
      2009-03-26
  • [学会発表] ミクロ2D-HPLCによるD-Ser、D-Ala及びGlyの精密同時分析法開発とセリン合成不全症における含量解析2008

    • 著者名/発表者名
      三次百合香ら
    • 学会等名
      第25回日本薬学会九州支部会
    • 発表場所
      九州保健福祉大学
    • 年月日
      2008-12-09
  • [学会発表] 脳の健康とアミノ酸栄養2008

    • 著者名/発表者名
      古屋茂樹
    • 学会等名
      平成20年度日本栄養・食糧学会九州・沖縄支部大会特別講演
    • 発表場所
      別府大学
    • 年月日
      2008-11-01
  • [学会発表] 脳特異的Phgdh KOマウスのタンパク質発現解析.2008

    • 著者名/発表者名
      加藤紗耶香ら
    • 学会等名
      第2回日本アミノ酸学会学術集会
    • 発表場所
      東京大学
    • 年月日
      2008-10-03
  • [学会発表] Generation of brain-specific conditional Phgdh knockout mouse : A human serinedeficiency model.2008

    • 著者名/発表者名
      梁廷訓ら
    • 学会等名
      第31回日本神経科学大会
    • 発表場所
      東京国際フォーラム
    • 年月日
      2008-07-11
  • [備考]

    • URL

      http://hyoka.ofc.kyushu-u.ac.jp/search/details/K002756/index.html

  • [備考]

    • URL

      http://www.brs.kyushu-u.ac.jp/~kinou/

  • [備考]

    • URL

      http://www.kbac.jp/furuya/

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公開日: 2010-06-11   更新日: 2016-04-21  

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