発生学的知見に基づいたES細胞由来肝組織による新しい概念の高性能肝臓モデルの開発

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 18300161
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医用生体工学・生体材料学
• 研究機関: 東京工業大学
• 研究代表者: 田川 陽一 東京工業大学, フロンティア研究センター, 准教授 (70262079)
• 研究分担者: 小関 英一 株式会社, 島津製作所, 主幹研究員 (30192529) ; 宮川 眞一 信州大学, 医学部, 教授 (80229806) ; 長岡 正人 東京工業大学, 大学院・生命理工学研究科, 助教 (90397050)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• キーワード: 細胞 / 組織工学 / 肝臓

研究概要

個体発生時の肝臓形成を模倣したマウスES細胞から肝組織へ分化誘導する我々独自の手法を応用して、肝細胞チップではなく、肝組織チップを開発することが本研究の目的であった。胚様体またはES細胞由来肝組織を培養できる蓋開閉型マイクロ培養装置の開発を行い、肝機能を測定することに成功した。また、ES細胞由来肝組織のほか、内皮細胞ネットワーク管状構造の周囲に初代培養肝実質細胞が接着する類洞肝組織構造のマイクロ培養装置の開発にも成功した。以上のことから、肝組織チップが薬物代謝や毒性試験へ応用できる可能性を示すことができた。

研究成果

• [雑誌論文] In vitro reprogramming of adult hepatocytes into insulin producing cells without viral bectors (2009)
  • 著者名/発表者名: Motoyama, H., S. Ogawa, A. Kubo, S. Miwa, J. Nakayama, Y. Tagawa, and S. Miyagawa
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency of Tumor Necrosis Factor-α and Interferon-γ in bone marrow cells synergistically inhibits neointimal formation following vascular injury (2008)
  • 著者名/発表者名: Maruyama, H., M. Takahashi, M. Takamoto, Y. Shiba, H. Ise, J. Koyama, Y. Tagawa, Y. Iwakura, and U. Ikeda
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 80 ページ: 175-180
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatoprotective effect of vitamin b(12) on dimethylnitrosamine induced liver injury (2008)
  • 著者名/発表者名: Isoda, K., N. Kagaya, S. Akamatsu, S. Hayashi, M. Tamesada, A. Watanabee, M. Kobayashi, Y. Tagawa, M. Kondoh, M. Kawase, and K. Yagi
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull 31 ページ: 309-311
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary hepatocyte survival on non integrin recognizable matrices without the activation of Akt signaling (2007)
  • 著者名/発表者名: Hoshiba, T., H. Nagahara, C. S. Cho, Y. Tagawa, and T.Akaike
  • 雑誌名: Biomaterials 28 ページ: 1093-1104
  • 査読あり
• [雑誌論文] トランスジェニック動物作製のための遺伝子導入方法 (2007)
  • 著者名/発表者名: 田川陽一
  • 雑誌名: 再生医療 6 ページ: 134-139
• [雑誌論文] Characterization of cytochrome P450 expression in murine embryonic stem cell derived hepatic tissue system (2006)
  • 著者名/発表者名: Tsutsui, M., S. Ogawa, Y. Inada, E. Tomioka, A. Kamiyoshi, S. Tanaka, T. Kishida, M. Nishiyama, M. Murakami, J. Kuroda, Y. Hashikura, S. Miyagawa, F. Satoh, N. Shibata, and Y. Tagawa*
  • 雑誌名: Drug Metab. Dispos 34 ページ: 696-701
  • 査読あり
• [雑誌論文] Collagen synthesis is required for ascorbic acid enhaced differentiation of mouse embryonic stem cells into cardiomyocytes (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato, H., M. Takahashi, H. Ise, A. Yamada, S. Hirose, Y. Tagawa, H. Morimoto, A. Izawa, U. Ikeda
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 342 ページ: 107-112
  • 査読あり
• [雑誌論文] ICOS-ligand B7-H2, expressed on Human type II alveolar epithelial cells, plays a role in pulmonary host defense system (2006)
  • 著者名/発表者名: Qian,X, K. Agematsu, G. J. Freeman, Y. Tagawa, K. Sugane, T. Hayashi
  • 雑誌名: Eur. J. Immunol 36 ページ: 906-918
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endogenous aCGRP protects against concanavalin A induced hepatitis in mice (2006)
  • 著者名/発表者名: Kamiyoshi, A., T. Sakurai, Y. Ichikawa-Shindo, J. Fukuchi, H. Kawate, S. Muto, Y. Tagawa, and T. Shindo
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 342 ページ: 152-158
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of gamma interferon in acquired host resistance against Staphylococcus aureus infection in mice (2006)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, S, Y. Tagawa, Y. Iwakura, and A. Nakane
  • 雑誌名: FEMS Immunol. Med. Microbiol 46 ページ: 367-374
  • 査読あり
• [学会発表] Construction of Artificial Liver System Containing Multiple Cell Sorts and Biomaterials (2009)
  • 著者名/発表者名: M. Tamai, S. Hosoya, T. Akaike, E. Adachi, Y. Tagawa
  • 学会等名: SNU-TIT-TU-UT Joint Bioengineering Symposium
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2009-03-28
• [学会発表] Developmental Engineering and Regenerative Medicine (2009)
  • 著者名/発表者名: Y. Tagawa
  • 学会等名: SNU-TIT-TU-UT Joint Bioengineering Symposium
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2009-03-27
• [学会発表] Developmental Engineering and Regenerative Medicine (2009)
  • 著者名/発表者名: Y. TAGAWA
  • 学会等名: SNU-TIT-TU-UT Joint Bioengineering Symposium
  • 発表場所: Seoul
  • 年月日: 2009-03-27
• [学会発表] Super-functional Liver Model based on Developmental Engineering and Biomaterials (2009)
  • 著者名/発表者名: Y. Tagawa
  • 学会等名: 2009 China Japan Regenerative Medical Techniques Forum Shanghai
  • 発表場所: China
  • 年月日: 2009-03-18
• [学会発表] Green-Red 蛍光システムを用いた幹細胞移植実験 (2009)
  • 著者名/発表者名: 柳 濟榮、Siswanto Antony、三田村圭祐、赤池敏宏、神吉昭子、田川陽一
  • 学会等名: 日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-03-06
• [学会発表] 高密度培養法を用いた複合型人工肝臓の再構成 (2009)
  • 著者名/発表者名: 細谷智、岩城啓修、菊池史郎、上野正樹、玉井美保、田川陽一、渡辺昌彦、安達栄次郎
  • 学会等名: 日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-03-06
• [学会発表] マウス門脈結紮モデルより分離した肝前駆細胞の解析と分化誘導 (2009)
  • 著者名/発表者名: 酒井浩司、田川陽一、本山博章、宮川眞一
  • 学会等名: 日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-03-05
• [学会発表] EMBRYONIC STEM CELLS IN DRUG METABOLISM AND TOXICOLOGY (2008)
  • 著者名/発表者名: Y. Tagawa
  • 学会等名: 2008 Annual Conference of Tissue Engineering and Regenerative Medicine International Society-Asian Pacific Region (2008 TERMIS-AP)
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 年月日: 2008-11-08
• [学会発表] Ectopic Expression of Pdx1 and Ngn3 Are Highly Up Regulated in Regenerative Liver (2008)
  • 著者名/発表者名: H. Motoyama, S. Ogawa, S. Miyagawa, Y. TAGAWA
  • 学会等名: and Which Contributed to Transdifferentiation of Liver To Pancreas 2008 Annual Conference of Tissue Engineering and Regenerative Medicine International Society-Asian Pacific Region (2008 TERMIS-AP)
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 年月日: 2008-11-06
• [学会発表] Development of the highly functional hepatic tissue through mimicking of liver construction (2008)
  • 著者名/発表者名: M. Tamai, S. Kobayashi, and Y. Tagawa
  • 学会等名: TOIN International Symposium on Biomedical Engineering 2008
  • 発表場所: Yokoyama
  • 年月日: 2008-10-31
• [学会発表] Production of green mouse for somatic stem cell transplantation experiments (2008)
  • 著者名/発表者名: J. Ryu, K. Mitamura, A. Siswanto, T. Akaike, Y. Tagawa
  • 学会等名: TOIN International Symposium on Biomedical Engineering 2008
  • 発表場所: Yokoyama
  • 年月日: 2008-10-31
• [学会発表] ES細胞における金属イオンの動態 (2008)
  • 著者名/発表者名: 相川博明、川瀬雅也、斉藤直、赤池敏宏、田川陽一
  • 学会等名: 第60回日本生物工学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2008-08-28
• [学会発表] In vitro reconstruction of hepatic tissue structure (2008)
  • 著者名/発表者名: Y. Tagawa, S. Kobayashi, H. Okuyama, T. Shindo, T. Akaike
  • 学会等名: The 8th World Biomaterials Congress
  • 発表場所: Amsterdam, Netherland
  • 年月日: 2008-05-29
• [学会発表] Roles of donor, recipient cells and environmental factors in the formation of embryonic stem cell derived teratoma in mice (2008)
  • 著者名/発表者名: K. Mitamura, A. Siswanto, J. Ryu, A. Kamiyoshi, E. Adachi, T. Akaike, Y. Tagawa
  • 学会等名: The 8th World Biomaterials Congress
  • 発表場所: Amsterdam, Netherland
  • 年月日: 2008-05-29
• [学会発表] Grreen-Red 蛍光システムを用いたES細胞由来テラトーマにおける組織形成の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 三田村圭祐、柳濟榮、Siswanto Antony、神吉昭子、安達栄治郎、赤池敏宏、田川陽一
  • 学会等名: 第7回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-03-14
• [学会発表] 固定化N-カドヘリンモデルによるP19細胞の分化制御 (2008)
  • 著者名/発表者名: 岳暁珊、田川陽一、赤池敏宏、竹内純、長岡正人
  • 学会等名: 第7回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-03-14
• [学会発表] 肝実質細胞-管化内皮細胞共培養法の確立とその肝機能解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小林俊介、奥山久嗣、新藤隆行、赤池敏宏、田川陽一
  • 学会等名: 第7回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-03-13
• [学会発表] 管化内皮細胞共培養システムを用いた肝実質細胞との共培養における肝機能の解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 小林俊介、奥山久嗣、新藤隆行、赤池敏宏、田川陽一
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会および第80回日本生化学学会合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-13
• [学会発表] ES細胞を用いたinvitrro 肝組織構築におけるバイオマテリアルへの期待 (2007)
  • 著者名/発表者名: 田川陽一
  • 学会等名: 第29回日本バイオマテリアル学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2007-11-27
• [学会発表] 管化内皮細胞培養システムを用いた肝実質細胞との共培養における肝機能の解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 小林俊介、藤山陽一、奥山久嗣、新藤隆行、赤池敏宏、小関英一、田川陽一
  • 学会等名: 第29回日本バイオマテリアル学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2007-11-27
• [学会発表] Donor and recipient cells in micee can be visualized and clearrly discriminated by using Breen Red fluorescent system (2007)
  • 著者名/発表者名: K. Mitamura, A. Siswanto, J. Ryu, A. Kamiyoshi, E. Adachi, T. Akaike, Y. Tagawa
  • 学会等名: TOIN International Symposium on Biomedical Engineering 2007
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2007-11-02
• [学会発表] Liver Model Derived from Embryonic Stem Cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Y. Tagawa
  • 学会等名: 1^<st> International symposium on cancer therrapy and regenerative medicine 2007
  • 発表場所: Sizuoka
  • 年月日: 2007-10-06
• [学会発表] サイトカイン固定化型マイクロビーズによる細胞への局所刺激誘導と細胞の動的挙動解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 荒津史裕、原田伊知郎、田川陽一、赤池敏宏
  • 学会等名: 第72回インターフェロン・サイトカイン学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2007-07-05
• [学会発表] ES細胞を用いた肝再生医療への可能性-ES細胞由来肝組織の肝機能解析- (2007)
  • 著者名/発表者名: 小川真一郎、田川陽一
  • 学会等名: 第6回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-03-13
• [学会発表] ES細胞から肝臓を造る (2007)
  • 著者名/発表者名: 田川陽一
  • 学会等名: 第6回日本再生医療学会総会 市民公開講座 再生医療最前線-臓器傷害と機能の再生-
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-03-12
• [図書] 「幹細胞の分化誘導とその応用」ブッカーズ (2009)
  • 著者名/発表者名: 田川陽一、小川真一郎、玉井美保、小林俊介
  • 総ページ数: 318-326
  • 出版者: 高性能・多機能肝臓モデルの作製を目指して
• [図書] 「幹細胞の分化誘導とその応用」ブッカーズ (2009)
  • 著者名/発表者名: 後藤光昭、田川陽一、赤池敏弘
  • 総ページ数: 367-378
  • 出版者: 新規バイオマテリアルを中心とした幹細胞の培養・文化誘導技術と誘導された肝細胞による薬物毒性評価用チップの可能性
• [図書] バイオ系のための基礎化学問題集 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田川陽一、他30名
  • 総ページ数: 14-29
  • 出版者: 講談社
• [産業財産権] バイオデバイス (2008)
  • 発明者名: 藤山陽一、田川陽一、小林俊介
  • 産業財産権番号: 特願2008-023638
  • 出願年月日: 2008.2.4