タンパク立体構造に基づくチロシンキナーゼ阻害剤の創薬研究

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 18350090
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生体関連化学
• 研究機関: 学習院大学
• 研究代表者: 中村 浩之 学習院大学, 理学部, 教授 (30274434)
• 研究分担者: 潘 鉉承 学習院大学, 理学部・化学科, 助教 (60433710)
• 連携研究者: 鍋山 航 学習院大学, 理学部・化学科, 客員研究員 (90448952)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• キーワード: ポストゲノム創薬

研究概要

標的のチロシンキナーゼ活性部位のタンパクの立体構造に基づくドラッグデザインを、コンピューターシミュレーション法を駆使して、インデノピラゾール誘導体の内皮細胞増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害活性、ならびにde Novo分子設計により新しい内皮細胞増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤のシード化合物の探索に成功した。さらに、このシード化合物の誘導体から低酸素誘導因子阻害活性を有する化合物を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Discovery of 1-[4-(N-Benzylamino)phenyl]-3-phenylurea Derivatives as a New Class of Hypoxia-Inducible Factor-1 Inhibitors (2009)
  • 著者名/発表者名: M.Uno, H.S.Ban, H.Nakamura
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 19 ページ: 3166-3169
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and Biological Evaluation of Boron peptide Analogues of Belactosin as Proteasome Inhibitors (2009)
  • 著者名/発表者名: H.Nakamura, M.Watanabe, H.S.Ban, A.Asai
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 19 ページ: 3220-3224
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and Characterization of Polar Functional Group Substituted (2008)
  • 著者名/発表者名: C.-H.Lee, G.F.Jin, J.H.Yoon, Y.J.Jung, J.-D.Lee, S.Cho, H.Nakamura, S.O.Kang
  • 雑誌名: Mono- and Bis-(o-carboranyl)-1,3,5-triazine Derivatives 49 ページ: 159-164
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery of Indenopyrazoles as EGFR and VEGFR-2 Tyrosine Kinase Inhibitors by in silico High-Throughput Screening (2008)
  • 著者名/発表者名: T.Usui, H.S.Ban, J.Kawada, T.Hirokawa, H.Nakamura
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 18 ページ: 285-288
  • 査読あり
• [雑誌論文] de novo Design and Synthesis of N-Benzylanilines as New Candidates for VEGFR Tyrosine Kinase Inhibitors,Org. (2008)
  • 著者名/発表者名: M.Uno, H.S.Ban, W.Nabeyama, H.Nakamura
  • 雑誌名: Biomol. Chem 6 ページ: 979-981
  • 査読あり
• [雑誌論文] Allene as an Alternative Functional Group for DrugDesign : Effect of C-C Multiple Bonds Conjugated with Quinazolines on EGFR Tyrosine Kinase Inhibition (2008)
  • 著者名/発表者名: H.S.Ban, S.Onagi, M.Uno, W.Nabeyama, H.Nakamura
  • 雑誌名: ChemMedChem 3 ページ: 1094-1103
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular effects of the tissue-nonspecific alkaline phosphatase (2008)
  • 著者名/発表者名: N.Sogabe, K.Oda, H.Nakamura, H.Orimo, H.Watanabe, T.Hosoi, M.Goseki-Sone
  • 雑誌名: gene polymorphism (787T>C) associated with bone mineral density 29 ページ: 213-219
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of Dodecaborate-Conjugated Cholesterols for Efficient Boron Delivery in Neutron Capture Therapy (2007)
  • 著者名/発表者名: H.Nakamura, M.Ueno, J.-D.Lee, H.S.Ban, E.Justus, P.Fan, D.Gabel
  • 雑誌名: Tetrahedron Letters 48 ページ: 3151-3154
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of Boron Cluster Lipids : closo-Dodecaborate as an Alternative Hydrophilic Function ofBoronated Liposomes for Neutron Capture Therapy (2007)
  • 著者名/発表者名: J.-D.Lee, M.Ueno, Y.Miyajima, H.Nakamura
  • 雑誌名: Organic Letters 9 ページ: 323-326
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transferrin-Loaded nido-Carborane Liposomes : Tumor-TargetingBoron Delivery System for Neutron Capture Therapy (2006)
  • 著者名/発表者名: Y. Miyajima, H. Nakamura, Y. Kuwata,J. -D. Lee, S. Masunaga, K. Ono, K. Maruyama
  • 雑誌名: Bioconjugate Chemistry 17 ページ: 1310-1320
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of Water Soluble THIQ Derivatives as Potential Boron Neutron Capture Therapy Agents (2006)
  • 著者名/発表者名: C-H. Lee, J. M .Oh, J-D. Lee, H. Nakamura, S. O. Kang
  • 雑誌名: N-Functionalized o-Carboranylmethylbenzopiperidines 2 ページ: 275-278
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective Inhibition of EGFR and VEGER Tyrosine Kinases Controlled by a Boronic Acid Substituent on 4-Anilinoquinazolines (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, H. Usui, T. Horikoshi, R. Nabeyama, W. Ban, H. S.
  • 雑誌名: YAKUGAKU ZASSHI 126 ページ: 164-165
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and Biological Evaluation of Benzamides and Benzamidines As Specific Inhibitors of VEGFR Tyrosine Kinases (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, H. Sasaki, Y.; Uno, M.; Yoshikawa, T.; Asano, T.; Shibuya, M. Uehara, Y.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 16 ページ: 5127-5131
  • 査読あり
• [雑誌論文] 1,2-Bis(diphenylphosphino)carborane As a Dual Mode Ligand for boththe Sonogashira Coupling andHydride-Transfer Steps in Palladium-Catalyzed One-Pot Synthesis of Allenes from Aryl Iodides (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, H.; Kamakura, T.; Onagi, S.
  • 雑誌名: Organic Letters 8 ページ: 2095-2098
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quinazolines Using Palladium-Catalyzed Hydride-Transfer Reaction (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, H. Onagi, S. Synthesis and Biological Evaluation of Allenic
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett 47 ページ: 2539-2542
  • 査読あり
• [雑誌論文] and Biological Evaluation of Boronic Acid Containing cis-Stilbenes as Apoptotic Tubulin Polymerization Inhibitors (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, H.; Kuroda, H.; Saito, H.; Suzuki, R.; Yamori, T.; Maruyama,K.; Haga, T., Synthesis
  • 雑誌名: ChemMedChem 1 ページ: 729-740
  • 査読あり
• [学会発表] アレンの特異な反応性を利用した非可逆的EGFRチロシンキナーゼ阻害剤の開発および生物性評価 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中優子、羽鳥雅子、潘鉉承、中村浩之
  • 学会等名: 日本薬学会第129回年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20090326-28
• [学会発表] Hypoxia-Inducible Factor-1 (HIF-1) 活性化阻害能を有するホウ素化合物の開発 (2009)
  • 著者名/発表者名: 清水一希、丸山美菜子、潘鉉承、中村浩之
  • 学会等名: 日本薬学会第129回年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20090326-28
• [学会発表] カルボランの立体電子的効果を利用したHIF-1阻害剤の開発 (2009)
  • 著者名/発表者名: 丸山美菜子、清水一希、潘鉉承、中村浩之
  • 学会等名: 日本薬学会第129回年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20090326-28
• [学会発表] 低酸素誘導因子(HIF)-1a活性化阻害剤 : 1-[4-(N-Benzylamino)]Pheny1-3-phenylurea (2009)
  • 著者名/発表者名: 宇野正治、潘鉉承、中村浩之
  • 学会等名: 誘導体の合成及び生物活性評価低酸素誘導因子(HIF)-1a活性化阻害剤 : 1-[4-(N-Benzylamino)]Pheny1-3-phenylurea 誘導体の合成及び生物活性評価
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20090326-28
• [学会発表] ホウ素含有4-アニリノキナゾリンによるEGFRチロシンキナーゼ持続的抑制作用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 鍋山航、臼井大晃、潘鉉承、中村浩之
  • 学会等名: 日本薬学会第129回年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20090326-28
• [学会発表] VEGF阻害剤AAL993によるHIF-1活性化抑制とその作用機序 (2009)
  • 著者名/発表者名: 潘鉉承、宇野正治、中村浩之
  • 学会等名: 日本薬学会第129回年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20090326-28
• [学会発表] 腫瘍血管新生を標的とした創薬アプローチ (2009)
  • 著者名/発表者名: 中村浩之
  • 学会等名: 第2回高度医療都市を創出する未来技術国際シンポジウム
  • 発表場所: 岡山(特別講演)
  • 年月日: 2009-02-05
• [学会発表] VEGFR阻害剤AAL993によるHIF活性化抑制作用 (2008)
  • 著者名/発表者名: 潘鉉承、宇野正治、中村浩之
  • 学会等名: 第6回がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 20081129-30
• [学会発表] 酸素誘導因子(HIF)-1alpha活性化阻害剤 : 1-[4-(N-Benzylamino)]phenyl-3-phenylurea誘導体の合成及び生物活性評価 (2008)
  • 著者名/発表者名: 宇野正治、潘鉉承、中村浩之
  • 学会等名: 第6回がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 20081129-30
• [学会発表] Hypoxia-Inducible Factor(HIF)活性化阻害能を有するホウ素化合物の開発 (2008)
  • 著者名/発表者名: 丸山美菜子、清水一希、潘鉉承、中村浩之
  • 学会等名: 第6回がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 20081129-30
• [学会発表] VEGFR阻害剤AAL993 によるHIF活性化抑制作用 (2008)
  • 著者名/発表者名: 潘鉉承、宇野正治、中村浩之
  • 学会等名: 第27回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20081126-28
• [学会発表] 低酸素誘導因子(HIF)-1alpha活性化阻害剤 : 1-[4-(N-Benzylamino)phenyI]-3-phenylurea誘導体の合成及び生物活性評価 (2008)
  • 著者名/発表者名: 宇野正治、潘鉉承、中村浩之
  • 学会等名: 第27回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20081126-28
• [学会発表] EGFRチロシンキナーゼへの非可逆的阻害作用を指向したアレニルキナゾリンの開発と生物活性評価 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中優子、羽鳥雅子、潘鉉承、中村浩之
  • 学会等名: 第27回メディシナルケミストリーシンポジウム、第27回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20081126-28
• [学会発表] Development of HIF-1□ inhibitor : Inhibition by VEGFR inhibitor AAL993 of HIF-1□ activation (2008)
  • 著者名/発表者名: 潘鉉承、宇野正治、中村浩之
  • 学会等名: 第9回文部科学省特定領域研究「がん」5領域若手研究者ワークショップ
  • 発表場所: 茅野
  • 年月日: 20080903-06
• [学会発表] ホウ素を基軸とした創薬アプローチ (2008)
  • 著者名/発表者名: 中村浩之
  • 学会等名: 第12回がん分子標的治療研究会総会
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 20080626-27
• [学会発表] アレンの特異的な反応性を利用した非可逆的EGFRチロシンキナーゼ阻害剤の開発 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中優子、潘鉉承、中村浩之
  • 学会等名: 第12回がん分子標的治療研究会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20080626-27
• [学会発表] ホウ酸基を導入したBelactosin誘導体によるプロテアソーム阻害作用 (2008)
  • 著者名/発表者名: 上田記子、潘鉉承、中村浩之
  • 学会等名: 第12回がん分子標的治療研究会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20080626-27
• [学会発表] Exploratory Workshop-BioBor (2008)
  • 著者名/発表者名: H.Nakamura
  • 学会等名: Boronic Acid as an Alternative Functional Group for Drug Design.
  • 発表場所: Lodz(ポーランド)(招待講演)
  • 年月日: 20080509-11
• [学会発表] De novo分子設計法を用いた上皮細胞増殖因子受容体の細胞外ドメイン 標的阻害剤の開発 (2008)
  • 著者名/発表者名: 丸山美菜子、潘鉉承、中村浩之
  • 学会等名: 日本化学会第88回春季年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20080326-30
• [学会発表] プロテアソーム阻害剤を指向した新規ペプチドホウ酸の合成と 生物活性評価 (2008)
  • 著者名/発表者名: 上田記子・渡邉自由・谷中佳代子・潘鉉承・中村浩之
  • 学会等名: 日本化学会第88回春季年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20080326-30
• [学会発表] de novo分子設計法を用いた血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤の開 (2008)
  • 著者名/発表者名: 宇野正治、潘鉉承、鍋山航、中村浩之
  • 学会等名: 日本薬学会第128回年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080326-28
• [学会発表] プロテアソーム阻害剤を指向した新規ペプチドホウ酸の合成と生物活性評価 (2008)
  • 著者名/発表者名: 渡邉自由、谷中佳代子、上田記子、潘鉉承、中村浩之
  • 学会等名: 日本薬学会第128回年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080326-28
• [学会発表] ホウ素と中性子でがんを治す! (2008)
  • 著者名/発表者名: 上野学、丸山美菜子、野村直裕、潘鉉承、中井啓、鶴田和太郎、松村明、金田安史、中村浩之
  • 学会等名: 日本薬学会第128回年会、ハイライト
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080326-28
• [学会発表] Boron-based Drug Design for Cancer Therapy (2007)
  • 著者名/発表者名: H.Nakamura
  • 学会等名: IUPAC 3rd International Symposium on Novel Materials and Synthesis
  • 発表場所: 上海(中国)(招待講演)
  • 年月日: 20071017-21
• [学会発表] Boron Delivery System for Neutron Capture Therapy (2007)
  • 著者名/発表者名: H.Nakamura
  • 学会等名: 2007 International BNCT Workshop in Korea
  • 発表場所: Chochiwon(韓国)
  • 年月日: 20071005-06
• [学会発表] Discovery of Boron Conjugated 4-Anilinoquinazolines as EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors (2007)
  • 著者名/発表者名: T.Usui, H.S.Ban, H.Nakamura
  • 学会等名: Euroboron 4
  • 発表場所: Bremen(ドイツ)
  • 年月日: 20070902-06
• [学会発表] Synthesis of Boron Containing Quinazolines : Control of Inhibitoty Activity against EGFR and VEGFR2 Tyrosine Kinase by a Boronic Acid Substituent (2007)
  • 著者名/発表者名: H.S.Ban, R.Horikoshi, H.Nakamura
  • 学会等名: Euroboron 4
  • 発表場所: Bremen(ドイツ)
  • 年月日: 20070902-06
• [学会発表] Design, Synthesis, and Biological Evolution of New Peptide Boronic Acids as Proteasome Inhibitors (2007)
  • 著者名/発表者名: M.Watanabe, H.S.Ban, H.Nakamura
  • 学会等名: Euroboron 4
  • 発表場所: Bremen(ドイツ)
  • 年月日: 20070902-06
• [学会発表] Controlled Inhibition of EGFR and VEGFR2 Protein Tyrosine Kinases by a Boronic Acid Substituent on 4-Anilinoquinazolines (2007)
  • 著者名/発表者名: H.Nakamura, R.Horikoshi, T.Usui, H.S.Ban
  • 学会等名: 12th Asian Chemical Congress (12ACC)
  • 発表場所: マレーシア
  • 年月日: 20070823-25
• [学会発表] in silico スクリーニングにより見出したインデノピタゾール骨格を有するチロシンキナーゼ阻害剤の開発 (2007)
  • 著者名/発表者名: 臼井大晃、Ban Hyun Seung、川田純平、広川貴次、中村浩之
  • 学会等名: 日本薬学会第127回年会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 20070328-30
• [学会発表] アレニルキナゾリン化合物の合成と生物活性評価 (2007)
  • 著者名/発表者名: 鍋山航、小名木信耶、Ban Hyun Seung、中村浩之
  • 学会等名: 日本薬学会第127回年会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 20070328-30
• [学会発表] 4-アニリノキナゾリン骨格におけるホウ素置換部位によるチロシンキナーゼ選択的阻害活性 (2007)
  • 著者名/発表者名: Ban Hyun Seung、堀越良爾、鍋山航、中村浩之
  • 学会等名: 日本薬学会第127回年会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 20070328-30
• [学会発表] Boron-based Drug Design-from Kinase Inhibitors to Neutron Capture Therapy- (2007)
  • 著者名/発表者名: 中村浩之
  • 学会等名: 大連理工大学精細化工院
  • 発表場所: 大連(中国)(招待講演)
  • 年月日: 2007-10-15
• [学会発表] ホウ素を基軸とした創薬アプローチ (2007)
  • 著者名/発表者名: 中村浩之
  • 学会等名: 第17回万有福岡シンポジウム
  • 発表場所: 福岡(招待講演)
  • 年月日: 2007-05-12
• [学会発表] 第28回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム、4-アニリノキナゾリン骨格へのホウ酸基導入によるEGFRおよびVEGFRチロシンキナーゼ阻害活性制御 (2006)
  • 著者名/発表者名: 中村浩之、臼井大晃、堀越良爾、鍋山航、潘鉉承
  • 学会等名: 第28回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 20061100
• [学会発表] チロシンキナーゼ分子標的とホウ素薬剤の分子設計 (2006)
  • 著者名/発表者名: 中村浩之
  • 学会等名: 静岡県立大学
  • 発表場所: 静岡(依頼講演)
  • 年月日: 20061100
• [学会発表] Design of Organoboronic Acids for Targeting to Tumoral Vasculature System (2006)
  • 著者名/発表者名: H.Nakamura, T.Usui, R.Horikoshi, H.Kuroda, H.S.Ban
  • 学会等名: 10th International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20061100
• [学会発表] Synthesis and Biological Evaluation of Benzamides and Benzamidines as Selective Inhibitors of VEGFR Tyrosine Kinases (2006)
  • 著者名/発表者名: M.Uno, Y.e Sasaki, T.Yoshikawa, T.Asano, H.S.Ban, H.Nakamura
  • 学会等名: 0th International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20061100
• [学会発表] Structure Based Drug Design and Synthesis of Indenopyrazoles as Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors by in silico Libraly Screening (2006)
  • 著者名/発表者名: T.Usui, H.S.Ban, M.Maruyama, J.Kawada, T.Hirokawa, H.Nakamura
  • 学会等名: 10th International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20061100
• [学会発表] 4-アニリノキナゾリン環上のホウ酸基置換部位によるEGFR及びVEGFRチロシンキナーゼ阻害活性の制御 (2006)
  • 著者名/発表者名: 堀越良爾、潘鉉承、中村浩之
  • 学会等名: 第25回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20061100
• [学会発表] ynthesis of Boron Containing Quinazolines (2006)
  • 著者名/発表者名: 中村浩之、臼井大晃、堀越良爾、鍋山航、潘鉉承
  • 学会等名: Unprecedented Control of Inhibitions toward EGFR and VEGFR2 Protein Tyrosine Kinases by a Boronic Acid Substituent
  • 発表場所: サンファン(プエルトリコ)
  • 年月日: 20060800
• [学会発表] EGFRチロシンキナーゼ阻害剤を指向したホウ酸キナゾリン誘導体の合成と生物活性 (2006)
  • 著者名/発表者名: 中村浩之、臼井大晃、堀越良爾、潘鉉承、上原至雅、渋谷正史
  • 学会等名: 第10回がん分子標的治療研究会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20060600
• [学会発表] カルボラン含有トリアジン類のトポイソメラーゼ阻害活性
  • 著者名/発表者名: 潘鉉承、矢守隆夫、Kang Sang Ook、 中村浩之
  • 学会等名: 日本薬学会第129回年会、日本薬学会第129回年会
  • 発表場所: 京都
• [備考]
  • URL: http://www-cc.gakushuin.ac.jp/~20021059/
• [産業財産権] チオクト酸誘導体を含有する生理活性 (2007)
  • 発明者名: 伊東忍、中村浩之
  • 権利者名: (株)アイティーオー
  • 産業財産権番号: 特願2007-341701
  • 出願年月日: 20070000
• [産業財産権] 含ホウ素キナゾリン誘導体 (2006)
  • 発明者名: 中村浩之、堀越良爾、潘鉉承
  • 権利者名: (株)メビオファーム
  • 産業財産権番号: 特願2006-213764
  • 出願年月日: 20060000