生理活性スフィンゴ脂質の生理機能と病態の分子機構

2007 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18370050
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 五十嵐 靖之 北海道大学, 大学院・先端生命科学研究院, 教授 (70091965)
• 研究分担者: 木原 章雄 北海道大学, 大学院・薬学研究院, 准教授 (50333620) ; 光武 進 北海道大学, 大学院・薬学研究院, 助教 (10344475) ; 水谷 有紀子 北海道大学, 大学院・先端生命科学研究院, 特任助教 (30396296) ; 岩城 壮一郎 名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 助教 (60399962)
• キーワード: 脂質 / 生体分子 / 生理活性

研究概要

スフィンゴ脂質代謝調節機構の破綻はガン、糖尿病、循環器系疾患など、様々な疾患に関与する事が示唆されている。本年度、我々は、スフィンゴシン1-リン酸(S1P)受容体が関与する細胞内シグナル伝達のON/OFFのメカニズム解析を行い、S1P受容体のC末端がパルミトイル化を受け、それがS1P受容体のシグナル伝達に影響を与える事を見いだした。FTY720は、S1P受容体を介して白血球の遊走を調節し、その結果として免疫抑制効果を持つ事が知られている。FTY720は生体内でリン酸化され、その効果を発揮すると考えられているが、その代謝も含め未だに謎が多い。我々は、このFTY720のリン酸化体が、LPPファミリーのフォスファターゼで脱リン酸化される事を見いだし、血中でも同様にLPPがFTY720の白血球遊走調節効果を調節している可能性を示した。
また、セラミドをリン酸化する酵素である、セラミドキナーゼに関する研究では、ノックアウトマウスの解析を中心に研究をすすめた。その中で、セラミドキナーゼが、小脳プルキンエ細胞に高度に発現し、ノックアウトマウスでは、情動性に異常が見られる事を見いだし報告した。また、セラミドキナーゼがヒト白血病細胞株HL60の分化誘導時に大きく変化する事を見いだし報告した。セラミド合成酵素に関する研究では、新規セラミド合成遺伝子であるLASS3を遺伝子クローニングし、セラミドの中でも比較的長鎖のセラミド合成に関与する可能性を示し報告した。

研究成果

• [雑誌論文] The attenuation of cell motility observed with high doses of sphingosine 1-phosphate or phosphorylated FTY720 involves RGS2 through its interactions with the receptor S1P1. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kohno T, Igarashi Y.
  • 雑誌名: Gene Cell. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Membrane topology and essential amino acid residues of PHS1, a 3-hydoroxyacyl-CoA Dehydratase involved in very long-chain fatty acid elongation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kihara A, Sakuraba H, Ikeda M, Denpoh A, Igarashi Y.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Rim101 pathway is involved in Rsb1 expression induced by altered lipid asymmetry (2008)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Kihara A, Denpoh A, Igarashi Y.
  • 雑誌名: Mol. Biol. Cell (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingosine 1-phosphate Inhibits Nitric Oxide Production induced by Interleukin-1 in Rat Vascular Smooth Muscle Cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Machida T, Hamaya Y, Izumi S, Hamaya Y, Iizuka K, Igarashi Y, Minami M, Levi R, Hirafuji M
  • 雑誌名: Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracellular trafficking pathway of yeast long-chain base kinase Lcb4, from its sythesis to its degradation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwaki S, Sano T, Takagi T, Osumi M, Kihara A, and Igarashi Y
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. vol.282 no.39 ページ: 28485-28492
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] The GM3 synthase gene is a novel biomarker for histological classification and drug sensitivity against epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small cell lung cancer. (2007)
  • 著者名/発表者名: Noguchi M, Suzuki T, Kabayama K, Takahashi H, Chiba H, Shiratori M, Abe S, Watanabe A, Satoh M, Hasegawa T, Tagami S, Ishii A, Saito M, Kaneko M, Iseki K, Igarashi Y, Inokuchi J.
  • 雑誌名: Cancer Science. Oct;98(10) ページ: 1625-32
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kinetics of the ceramide kinase inhibitor K1, a suppressor of mast cell activation (2007)
  • 著者名/発表者名: Kumada H, Mitsutake M, Igarashi Y.
  • 雑誌名: Biosci. Biotech. Biochem. Vol.71 No.10 ページ: 2581-2584
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] The immunomodulator FTY720 is phosphorylated and released from platelets. (2007)
  • 著者名/発表者名: Anada Y, Igarashi Y, Kihara A.
  • 雑誌名: Eur J Pharm. 30;568(1-3) ページ: 106-111
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingosine 1-phosphate induces cyclooxygenase-2 via Ca2+-dependent, but MAPK-independent mechanism in rat vascular smooth muscle cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nodai A, Machida T, Izumi S, Hamaya Y, Kohno T, Igarashi Y, Iizuka K, Minami M, Hirafuji M.
  • 雑誌名: Life Sci. 17;80(19) ページ: 1768-1776
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell Growth Arrest by Sialic Acid Clusters in Ganglioside GM3 Mimetic Polymers. (2007)
  • 著者名/発表者名: Uemura S, Feng F, Kume M, Yamada K, Kabayama K, Nishimura SI, Igarashi Y, Inokuchi JI.
  • 雑誌名: Glycobiology 17 ページ: 568-577
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ceramide kinase expression is altered during macrophage-like cell differentiation of the leukemia cell line HL-60 (2007)
  • 著者名/発表者名: Date T, Mitsutake S, Igarashi Y
  • 雑誌名: In Vitro Cellular & Developmental Biology-Animal Nov-Dec; 43(10) ページ: 321-323
  • 査読あり
• [雑誌論文] The generation and behavioral analysis of ceramide kinase-null mice, indicating a function in cerebellar Purkinje cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Mitsutake S, Yokose U, Kato M, Matsuoka I, Yoo LM, Kim TJ, Yoo HS, Fujimoto K, Ando Y, Sugiura M, Kohama T, Igarashi Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. Nov23;363(3) ページ: 519-524
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dissociation of the insulin receptor and caveolin-1 complex by ganglioside GM3 in the state of insulin resistance. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kabayama K, Sato T, Saito K, Loberto N, Prinetti A, Sonnino S, Kinjo M, Igarashi Y, Inokuchi JI.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. vol.104 no.34 ページ: 13678-13683
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolism and biological functions of two phosphorylated sphingolipids, sphingosine 1-phosphate and ceramide 1-phosphate. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kihara A, Mitsutake S, Mizutani Y, Igarashi Y.
  • 雑誌名: Prog. Lipid Res. Mar; 46(2) ページ: 126-44
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lack of sphingosine 1-phosphate (S1P)-degrading enzymes in erythrocytes, a potential major source of plasma S1P in addition to platelets. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Anada Y, Tani M, Ikeda M, Sano T, Kihara A, Igarashi Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. May 25;357(1) ページ: 212-217
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of the transport and protein levels of the inositol phosphoryl ceramide mannosyltransferases Csg1 and Csh1 by the Ca2+-binding protein Csg2 (2007)
  • 著者名/発表者名: Uemura S, Kihara A, Iwaki S, Inokuchi JI, Igarashi Y.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 23;282(12) ページ: 8613-8621
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ceramide/sphingosine/sphingosine 1-phosphate metabolism on the cell surface and in the extracellular space. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tani M, Ito M, Igarashi Y.
  • 雑誌名: Cell Signal Feb; 19(2) ページ: 229-237
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transbilayer movement of ceramide in the plasma membrane of live cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Mitsutake M, Igarashi Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 0803;359(3) ページ: 622-627
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid trafficking of c-Src, a non-palmitoylated Src-family kinase, between the plasma membrane and late endosomes/lysosomes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kasahara K, Nakayama Y, Kihara A, Matsuda D, Ikeda K, Kuga T, Fukumoto Y, Igarashi Y, Yamaguchi N.
  • 雑誌名: Exp. Cell Res. 0715;313(12) ページ: 2651-2666
  • 査読あり
• [雑誌論文] スフィンゴ脂質の生理活性と代謝調節 (2007)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐靖之、木原章雄
  • 雑誌名: バイオとナノの融合II 新生命科学の応用 北海道大学COE研究成果編集委員会編 ページ: 117-131
  • 査読あり
• [備考]
  • URL: http://biomem.pharm.hokudai.ac.jp/