| 研究課題/領域番号 |
18370075
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
中山 啓子 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (60294972)
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| 研究分担者 |
石田 典子 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (10361073)
原 賢太郎 東北大学, 大学院・医学系研究科, COEフェロー (60400248)
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| キーワード | ユビキチン / F-boxタンパク質 / ノックアウトマウス / β-TrCP2 / 概日リズム |
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| 研究概要 |
タンパク質の発現量調節が個体の発生の関係を明らかとすることが本研究の目標である。F-boxタンパク質β-TrCP2/Fbw1b(以下β-TrCP2)の機能解析を行い、個体の発生・分化における役割を検討した。β-TrCP/Fbw1(以下β-TrCP)はβ-cateninやIκBαなどをユビキチン化するユビキチンリガーゼである。しかしながら、われわれが作製したβ-TrCP1ノックアウトマウスでは、β-cateninやIκBαの分解がなお観察されることから、β-cateninやIκBαの分解を担うユビキチンリガーゼはβ-TrCP1のみではなく、またβ-TrCP1の生理的基質は他の分子である可能性が残された。一方β-TrCP1の相同分子であるβ-TrCP2のノックアウトマウスは、胎生9.5日に胎生致死である。このことはβ-TrCP1とβ-TrCP2の間に生化学的に差違は認められていないにも関わらず、生物学的には大きな差を持っていることを示している。
そこでβ-TrCP2の認識配列を持つタンパク質の中で、胎生初期から中期にかけて発現しているものを4個ピックアップし、β-TrCP2との結合能やβ-TrCP2によるユビキチン化の有無を検討しが、いずれも結合を認めず、またβ-TrCP2による分解促進は観察されなかった。
一方、β-TrCP2のコンディショナルノックアウトマウスの作製を行った。
β-TrCP1のノックアウト胎仔線維芽細胞では、特にPer2の制御異常が観察され、概日リズムの維持にβ-TrCP1によるタンパク質分解が重要な機能を果たしていることが示唆された。
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