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細胞老化の不可逆性は異常細胞の増殖を永久に阻止するために必要であり、この不可逆性が癌抑制機構として重要な役割を果たしていると考えられる。しかし、この不可逆性の分子機構や細胞老化の生体内における役割については不明な点が多い。本研究では、細胞老化における不可逆的増殖停止機構の詳細を明らかにすることを目的として以下の研究を行った。
1.細胞老化における不可逆的増殖停止の誘導に関与する因子及びシグナル経路の同定。
温度依存的に細胞老化を誘導出来る細胞株を用いることで、p16-RB経路が十分に活性化されると、ROS-PKCδシグナルが不可逆的に活性化され細胞質分裂が抑制されることを明らかにした。また、この時、細胞質分裂の正常な進行に必要なWARTS/LATS1キナーゼの発現が抑制されることが主な原因の一つであることを見出した。更に様々なシグナル伝達経路の阻害剤と、RNAiによる遺伝子機能の抑制を行った結果、PI3-kinaseの下流因子であるAKTがROS-PKCδシグナルの不可逆的活性化に関与していることを明らかにした。
2.遺伝子改変マウスを用いた細胞老化のリアルタイムin vivoイメージング
細胞老化において発現の上昇が認められるCDKインヒビター遺伝子の発現をマウスの生体内でリアルタイムに観察するために、それら遺伝子の発現をルシフェラーゼ活性としてモニター出来るトランスジェニックマウスを作成した。これらのマウスを用いて細胞老化誘導シグナルの生体内ダイナミクスの可視化が可能になった。
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