プロスタグランジンD2を介した新たな自然免疫制御機構と消化管機能障害

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 18380173
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 基礎獣医学・基礎畜産学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 堀 正敏 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 准教授 (70211547)
• 研究協力者: 裏出 良博 大阪, バイオサイエンス研究所, 主任研究員 (10201360) ; 尾崎 博 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 教授 (30134505) ; 村田 幸久 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 助教 (40422365) ; 藤澤 正彦 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 研究員 ; 田島 剛 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科・大学院博士課程, 大学院生 ; 大濱 剛 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科・大学院博士課程, 大学院生
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• キーワード: プロスタグランジンD2 / プロスタグランジンE2 / マクロファージ / 消化管 / 細胞遊走 / 蠕動運動 / 炎症 / 一酸化窒素(NO)

研究概要

細胞膜を構成するアラキドン酸から合成されるプロスタグランジン(PG)類は炎症や痛みに関与する脂質メディエーターである。本研究では、これまで明かではなかったPGD2 が炎症担当細胞であるマクロファージの細胞遊走活性に関与する知見に加えて、PGE2 による誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)の発現機構とそれに伴う炎症性の消化管運動機能障害機構について明らかにした。これらの知見は、消化管炎症に伴う消化管運動障害の分子基盤の一端を担うものであり、消化器疾患の多い家畜の生産性向上を目指す基盤研究として意義深い。

研究成果

• [雑誌論文] PGE2 induces liver myofibroblast contraction via EP3 and FP receptor activation (2009)
  • 著者名/発表者名: Ayabe S, Murata T, Maruyama T, Hori M, Ozaki H
  • 雑誌名: Br. J. Pharmacol 156 ページ: 835-845
• [雑誌論文] Prostaglandin D2 induces contraction via thromboxane A2 receptor in rat liver myofibroblasts (2008)
  • 著者名/発表者名: Maruyama T, Murata T, Ayabe S, Hori M and Ozaki H
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol 591 ページ: 237-242
• [雑誌論文] Sphingosine-1-phosphate induces COX-2 expression through ERK/p38 MAPKs activation in mouse intestinal subepithelial myofibroblasts : that is not involved in IL-1β-induced COX-2 expression (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohama T, Okada M, Brautigan, DL, Hori M, Ozaki H
  • 雑誌名: Am J Physiol(Gastrointest Liver Physiol) 295 ページ: 766-775
• [雑誌論文] Downregulation of CPI-17 contributes to dysfunctional motility in chronic intestinal inflammation model mice and ulcerative colitis patients (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohama T, Hori M, Fujisawa M, Kiyosue M, Hashimoto M, Ikenoue Y, Jinno Y, Miwa H, Matsumoto T, Murata T and Ozaki H
  • 雑誌名: J. Gastroenterology 43 ページ: 858-865
• [雑誌論文] Role of Prostaglandin D2 receptor DP as a suppressor of tumor hyperpermeability and angiogenesis in vivo (2008)
  • 著者名/発表者名: Murata T, Lin MI, Aritake K, Matsumoto S, Narumiya S, Ozaki H, Urade Y, Hori M and Sessa WC
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 105 ページ: 20009-20014
• [雑誌論文] Inhibition of muscularis macrophages recruitment by targeting MCP-1 in colonic inflammation (2008)
  • 著者名/発表者名: Hori M, Nobe H, Horiguchi K. and Ozaki H
  • 雑誌名: Am J Physiol(Cell Physiol) 294 ページ: 391-401
• [雑誌論文] Lipopolysaccharide induces macrophage migration via prostaglandin D_2 and prostaglandin E_2 (2008)
  • 著者名/発表者名: Tajima T, Murata T, Aritake K, Urade Y, Hirai H, Nakamura M, Ozaki H and Hori M
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Exp. Ther 326 ページ: 493-501
• [雑誌論文] IL-1β inhibitsintestinal smooth muscle proliferation in anorgan culture system : Involvement of COX-2and iNOS induction in muscularis residentmacrophages (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohama T, Hori M, Momotani E, Elorza M, Gerthoffer WT, Ozaki H
  • 雑誌名: Am J Physiol(Gastrointest Liver Physiol) 295 ページ: 1315-1322
• [雑誌論文] Intestinal inflammation down-regulates smooth muscle CPI-17 through induction of TNF-α and causes motility disorders (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohama T, Hori M, Momotani E, Iwakura Y, Guo F, Kishi H, Kobayashi S, Ozaki H
  • 雑誌名: Am J Physiol(Gastrointest Liver Physiol) 295 ページ: 1429-1438
• [雑誌論文] Possible involvement of muscularis resident macrophages in impairment of interstitial cells of Cajal and myenteric nerve systems in rat models of TNBS-induced colitis (2007)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita K, Horiguchi K, Fujisawa M, Kobirumaki F, Yamato S, Hori M, Ozaki H
  • 雑誌名: Histochem Cell Biol 127 ページ: 41-53
• [雑誌論文] Different susceptibilities of spontaneous rhythmicity and myogenic contractility to intestinal muscularis inflammation in the hapten-induced colitis (2006)
  • 著者名/発表者名: Kiyosue M, Fujisawa M, Kinoshita K, Hori M and Ozaki H
  • 雑誌名: Neurogastroenterol Motil 18 ページ: 1019-1030
• [雑誌論文] The role ofTNF-α in muscularis inflammation andmotility disorder in a TNBS-induced colitismodel : Clues from TNF-α deficient mice (2006)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita K, Hori M, Fujisawa M, Sato K, Ohama T, Momotani E, Ozaki H
  • 雑誌名: Neurogastroenterol Motil 18 ページ: 578-588
• [学会発表] 無菌マウスの結腸における蠕動運動特性とLPS感受性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 栗原哲也, 堀正敏, 平山和宏, 伊藤喜久治, 村田幸久, 尾崎博
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜(口頭発表)
  • 年月日: 20090316-18
• [学会発表] DP受容体作動薬BW245Cは肝線維芽細胞に対してcAMP/PKAシグナルを介して弛緩反応を誘起する (2009)
  • 著者名/発表者名: 丸山智晴, 村田幸久, 堀正敏, 尾崎博
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜(口頭発表)
  • 年月日: 20090316-18
• [学会発表] 5-HT4受容体選択的作動薬クエン酸モサプリドによる術後腸麻痺改善作用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 堀正敏, 土田泰昭, 村田幸久, 畑尾史彦, 小川利久, 三村芳和, 瀬戸泰之, 尾崎博
  • 学会等名: 第5回消化管学会
  • 発表場所: 東京(口頭発表シンポジスト)
  • 年月日: 20090212-13
• [学会発表] 消化管運動と腸内フローラ (2009)
  • 著者名/発表者名: 堀 正敏, 栗原哲也, 平山和宏, 伊藤喜久治, 尾崎博
  • 学会等名: 第8回腸管の機能と免疫研究会
  • 発表場所: 東京(口頭発表シンポジスト)
  • 年月日: 2009-02-14
• [学会発表] 選択的5-HT4受容体作動薬クエン酸モサプリドはラット術後腸麻痺を改善する (2008)
  • 著者名/発表者名: 土田泰昭, 村田幸久, 堀 正敏, 尾崎 博, 畑尾史彦, 瀬戸泰之
  • 学会等名: 第146回日本獣医学会
  • 発表場所: 宮崎市(口頭発表)
  • 年月日: 20080924-26
• [学会発表] 腸筋線維芽細胞においてアセチルコリンはM2、M3受容体を介して細胞内Ca上昇を伴った細胞収縮を引き起こす (2008)
  • 著者名/発表者名: 岩永剛一, 村田幸久, 岡田宗善, 堀 正敏, 尾崎 博
  • 学会等名: 第146回日本獣医学会
  • 発表場所: 宮崎市(口頭発表)
  • 年月日: 20080924-26
• [学会発表] Prostaglandin D2受容体DPの腫瘍血管透過性抑制作用 (2008)
  • 著者名/発表者名: 村田幸久, Lin Michelle, 有竹浩介, 松本重子, 成宮周, 尾崎博, 裏出良博, 堀正敏, Sessa William
  • 学会等名: 第146回日本獣医学会
  • 発表場所: 宮崎市(口頭発表)
  • 年月日: 20080924-26
• [学会発表] ラット術後腸管麻痺モデルにおける消化管筋層部におけるマクロファージ動態と消化管運動機能障害 (2008)
  • 著者名/発表者名: 土田泰昭, 畑尾史彦, 塩入利一, 西田正人, 小川利久, 三村芳和, 上西紀夫, 堀 正敏, 尾崎 博
  • 学会等名: 第45回日本外科代謝栄養学会
  • 発表場所: 仙台市
  • 年月日: 20080701-02
• [学会発表] 肝星細胞における収縮蛋白関連遺伝子の発現動態解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 飯塚真央, 村田幸久, 堀正敏, 尾崎博
  • 学会等名: 第143回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 神奈川(ポスター発表)
  • 年月日: 20080328-30
• [学会発表] 炎症性サイトカインによる消化管平滑筋収縮Ca感受性の低下作用=腸炎疾患による消化管運動機能障害= (2008)
  • 著者名/発表者名: 堀正敏, 大浜剛, 尾崎博
  • 学会等名: 日本生理学会
  • 発表場所: 東京(口頭発表シンポジウム)
  • 年月日: 20080325-27
• [学会発表] 腸炎疾患における筋層部常在型マクロファージの病態生理機能 (2008)
  • 著者名/発表者名: 堀正敏, 堀口和秀, 藤澤正彦, 木下一哉, 野部裕美, 鳥橋茂子, 鈴木敏彦, 清末正晴, 村田幸久, 尾崎博
  • 学会等名: 第81回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜(口頭発表シンポジウムオーガナイザー)
  • 年月日: 20080317-9
• [学会発表] プロスタグランジンE2受容体EP3を介した肝線維芽細胞の収縮機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 綾部信哉, 丸山智晴, 村田幸久, 堀正敏, 尾崎博
  • 学会等名: 第81回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜(口頭発表)
  • 年月日: 20080317-19
• [学会発表] 肝線維芽細胞におけるプロスタグランジンD2のトロンボキサンA2受容体を介した収縮作用 (2008)
  • 著者名/発表者名: 丸山智晴, 村田幸久, 堀正敏, 尾崎博
  • 学会等名: 第81回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜(口頭発表)
  • 年月日: 20080317-19
• [学会発表] 消化管筋層部におけるLPS曝露によるマクロファージを介した炎症応答と消化管運動障害 (2008)
  • 著者名/発表者名: 堀正敏
  • 学会等名: 第17回内毒素・LPS研究会
  • 発表場所: 東京(口頭発表招待講演)
  • 年月日: 2008-06-21
• [学会発表] 肝筋線維芽細胞におけるプロスタグランジンD2の収縮作用 (2007)
  • 著者名/発表者名: 丸山智晴, 村田幸久, 堀正敏, 尾崎博
  • 学会等名: 第144回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 北海道(口頭発表)
  • 年月日: 20070927-29
• [学会発表] 肝筋線維芽細胞におけるプロスタグランジンE2の収縮作用 (2007)
  • 著者名/発表者名: 綾部信哉, 村田幸久, 堀正敏, 尾崎博
  • 学会等名: 第144回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 北海道(口頭発表)
  • 年月日: 20070927-29
• [学会発表] MCP-1 targeting inhibits muscularis macrophage recruitment and intestinal smooth muscle dysfunction in colonic inflammation (2007)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Hori, Hiromi Nobe, Kazuhide Horiguchi, Hiroshi Ozaki
  • 学会等名: The 21th International Symposium on Neurogastroenterology and Motility
  • 発表場所: Jeju, Korea
  • 年月日: 20070902-05
• [学会発表] 消化管炎症時の筋層部マクロファージ動態と機能 (2007)
  • 著者名/発表者名: 堀正敏, 尾崎博
  • 学会等名: 第49回日本平滑筋学会
  • 発表場所: 奈良(口頭発表シンポジスト)
  • 年月日: 20070705-06
• [学会発表] 消化管筋層間常在型マクロファージを介したIL-1βによる平滑筋細胞の増殖抑制機構 (2007)
  • 著者名/発表者名: 堀正敏, 大浜剛, 百渓英一, E Margaret, WT Gerthoffer, 尾崎博
  • 学会等名: 第49回日本平滑筋学会
  • 発表場所: 奈良(口頭発表)
  • 年月日: 20070705-06
• [学会発表] PGD_2 and PGE2 contribute to LPS-induced migration of macrophages (2007)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Tajima, Takahisa Murata, Kosuke Aritake, Yoshihiro Urade, Hiroshi Ozaki, Masatoshi Hori
  • 学会等名: 16^<th> International Symposium of Molecular Cell Biology of Macrophages
  • 発表場所: 静岡(静岡市)(ポスター発表)
  • 年月日: 20070614-15
• [学会発表] Different responsiveness of liver myofibroblastto endothelin-1 and PDGF during the processof cell differentiation (2007)
  • 著者名/発表者名: Natsumi Kojima, Takahisa Murata, Yoshihito Morizane, Masatoshi Hori, Ozaki Hiroshi
  • 学会等名: 第80回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 愛知県(名古屋国際会議場)(口頭発表)
  • 年月日: 20070314-16
• [学会発表] 自然発症クローン病モデルマウスSAMP1/Yitにおける小腸蠕動運動機能障害 (2007)
  • 著者名/発表者名: 堀正敏, 藤沢正彦, 山本康代, 飯野敏, 堀口和秀, 松本敏, 梅崎良則, 尾崎博
  • 学会等名: 第6回日本神経消化器病学会
  • 発表場所: 大阪(口頭発表)
  • 年月日: 2007-11-03
• [学会発表] NSAID誘発性胃潰瘍に対するクエン酸モサプリド(ガスモチン)の作用 (2007)
  • 著者名/発表者名: 藤澤正彦, 村田幸久, 堀正敏, 尾崎博
  • 学会等名: 第6回日本神経消化器病学会
  • 発表場所: 大阪(口頭発表)
  • 年月日: 2007-11-03
• [学会発表] Impairment of peristalsis of the inflamed terminal ileum in SAMP1/Yit mice, a spontaneous ileitis model of Crohn's disease (2007)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Hori, Masahiko Fujisawa, Yasuyo Yamamoto, Kazuhide Horiguchi, Satoshi Iino, Satoshi Matsumoto, Yoshinori Umesaki, Hiroshi Ozaki
  • 学会等名: Little Brain Big Brain (LB-BB Meeting)
  • 発表場所: Jeju, Korea
  • 年月日: 2007-08-31
• [学会発表] Impairment of peristalsis of the inflamed terminal ileum in SAMP1/Yit mice, a spontaneous ileitis model of Crohn's disease (2007)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Hori, Masahiko Fujisawa, Yasuyo Yamamoto, Kazuhide Horiguchi, Satoshi Iino, Satoshi Matsumoto, Yoshinori Umesaki, Hiroshi Ozaki
  • 学会等名: The 4nd Science and Research Symposium by Pfizer Global Research & Development Nagoya Laboratories
  • 発表場所: 愛知(名古屋)(ポスター発表)
  • 年月日: 2007-08-27
• [学会発表] 消化管平滑筋における長期低酸素ストレスによるRhoA 依存性Ca 感受性増加機構障害 (2006)
  • 著者名/発表者名: 北岡優佳, 堀正敏, 大濱剛, 尾崎博
  • 学会等名: 第142回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 山口県(山口市)(口頭発表)
  • 年月日: 20060922-24
• [学会発表] 低酸素ストレスによる消化管平滑筋収縮のCa 感受性低下作用 (2006)
  • 著者名/発表者名: 堀正敏, 北岡優佳, 大濱 剛, 尾崎博
  • 学会等名: 第115回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 群馬県(高崎市)(口頭発表)
  • 年月日: 2006-09-28
• [図書] 消化管炎症における筋層部マクロファージを介した消化管運動機能不全 (2009)
  • 著者名/発表者名: 堀正敏、尾崎博
  • 総ページ数: 190-193
  • 出版者: 日薬理誌(Folia Pharmacol Jpn)
• [図書] IBDとIBSにおける消化管運動機能障害 : 炎症性サイトカインIL-1を中心に (2008)
  • 著者名/発表者名: 尾崎博、大濱剛、堀正敏
  • 総ページ数: 15-24
  • 出版者: 消化器心身医学
• [図書] 腸炎疾患における平滑筋機能異常とその治療戦略 (2008)
  • 著者名/発表者名: 堀正敏
  • 総ページ数: 48-52
  • 出版者: Medical. Bio.
• [図書] エンドトキシン研究10巻(谷徹編集)(堀正敏、田島剛、村田幸久、尾崎博分担執筆)(基礎と臨床の最新知見 : LPSによるマクロファージ遊走活性におけるプロスタグランジンの役割) (2007)
  • 著者名/発表者名: 上西紀夫、小川利久、児玉正智、横地高志
  • 総ページ数: 1-7
  • 出版者: (株)医学図書出版(東京)
• [図書] J. Smooth Muscle Res. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohama T, Hori M and Ozaki H
  • 総ページ数: 43-54
  • 出版者: Mechanism of abnormal intestinal motility in inflammatory bowel disease : how smooth muscle contraction is reduced?
• [図書] 基礎と臨床の最新知見 : LPSによるマクロファージ遊走活性におけるプロスタグランジンの役割(堀正敏, 田島剛, 村田幸久, 尾崎博)(エンドトキシン研究) (2007)
  • 著者名/発表者名: 上西紀夫, 小川利久, 児玉正智, 横地高志, 谷徹
  • 総ページ数: 1-7
  • 出版者: (株)医学図書出版(東京)
• [図書] 腸炎疾患における消化管筋層部炎症応答と運動機能障害 (2006)
  • 著者名/発表者名: 堀正敏、藤澤正彦、尾崎博
  • 総ページ数: 72-77
  • 出版者: 日薬理誌(Folia Pharmacol Jpn)
• [図書] 消化管運動と炎症性サイトカイン (2006)
  • 著者名/発表者名: 尾崎博、堀正敏
  • 総ページ数: 233-244
  • 出版者: G..I. Research