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2008 年度 実績報告書

コレステロールアシル化酵素(ACAT)アイソザイム特異的阻害剤の開拓

研究課題

研究課題/領域番号 18390008
研究機関北里大学

研究代表者

供田 洋  北里大学, 薬学部, 教授 (70164043)

研究分担者 猪腰 淳嗣  北里大学, 薬学部, 准教授 (30151640)
長光 亨  北里大学, 薬学部, 准教授 (90300756)
キーワード動脈硬化症 / ACATアイソザイム / 脂質代謝 / ケミカルバイオロジー / 医療・福祉
研究概要

コレステロールアシル化酵素(ACAT)は、2種のアイソザイムACAT1と2が存在し生体内で機能が異なることが明らかとなってきた。
1)真菌由来beauveriolideは本来ACAT1を選択的に阻害したが、その誘導体149種についてアイソザイム選択性を調べたところ、ACAT1の選択的阻害は15種、ACAT2の選択的阻害は11種、非選択的(両アイソザイムを同程度)阻害は60種であり、基本的骨格を変化させずに様々な選択性を持たせた誘導体を調製することができた。一方、唯一のACAT2選択的阻害剤pyripyropene(PP)Aの誘導体96種は、活性を示した全ての誘導体がACAT2を選択的に阻害した。選択性という点ではPPAが最も優れ、そのIC_<50>値の差は1000倍であった。ACAT2選択的阻害剤の抗動脈硬化作用が注目されていることから、今後、PPAについて動物レベルでの有効性を明らかにする。
2)PPAがACAT2タンパク質のどの部位と親和性を示すかを解析した。ACAT2のドメインをACAT1のそれと入れ替えたキメラACAT2を作成し、PPAによる阻害活性が保持されているかどうかを調べた。その結果、PPAはACAT2の5番目の膜貫通領域である492Q493V494Sの領域と結合していると考えられ、この3アミノ酸をACAT1のそれ(LLC)と入れ替えるとその阻害活性は大きく弱められた。
3)ACAT活性を阻害する新規化合物として、pentacecilideとquinadolin Bを真菌の代謝産物中より発見した。これらのアイソザイム選択性について調べる。また、既知化合物と同定した真菌由来flavasperoneとsterigmatocystinと植物由来rubimaillinは、10倍程度ACAT2に対し選択的阻害活性を示した。これらの構造から、多環性のangular型の化合物はACAT2に対して選択性を示すことが示唆された。

  • 研究成果

    (30件)

すべて 2009 2008 その他

すべて 雑誌論文 (13件) (うち査読あり 13件) 学会発表 (17件)

  • [雑誌論文] Total synthesis of amidepsine B and revision of its absolute configuration2009

    • 著者名/発表者名
      T. Nagamitsu, et al.
    • 雑誌名

      J. Antibiot. 62

      ページ: 69-74

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Expression of two human acyl-CoA : diacylglycerol acyltransferase isozymes in yeast and selectivity of microbial inhibitors toward the isozymes.2009

    • 著者名/発表者名
      J. Inokoshi, et al.
    • 雑誌名

      J. Antibiot. 62

      ページ: 51-54

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Selective inhibition of acyl-CoA : cholesterol acyltransferase 2 isozyme by fungal flavasperone and sterigmatocystin.2008

    • 著者名/発表者名
      K. Sakai, et al.
    • 雑誌名

      J. Antibiot. 61

      ページ: 568-572

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inhibition of lipid droplet accumulation in mouse macrophages by stemphone derivatives.2008

    • 著者名/発表者名
      N. Koyama, et al.
    • 雑誌名

      J. Antibiot. 61

      ページ: 509-514

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Selectivity of pyripyropene derivatives in inhibition toward acyl-CoA : cholesterol acyltransferase 2 isozyme.2008

    • 著者名/発表者名
      T. Ohshiro, et al.
    • 雑誌名

      J. Antibiot. 61

      ページ: 503-508

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Relative and absolute stereochemistry of quinadoline B, an inhibitor of lipid droplet synthesis in macrophages.2008

    • 著者名/発表者名
      N. Koyama, et al.
    • 雑誌名

      Ore. Lett. 10

      ページ: 5273-5276

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cholesterol synthesis inhibition elicits an integrated molecular response in human livers including decreased ACAT2.2008

    • 著者名/発表者名
      P. Parini, et al.
    • 雑誌名

      Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 28

      ページ: 1200-1206

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis and biological evaluation of a focused library of beauveriolides2008

    • 著者名/発表者名
      K. Nagai, et al.
    • 雑誌名

      Bioorg. Med. Chem. Lett. 18

      ページ: 4397-4400

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification of the interaction site within acyl-CoA : cholesterol acyltransferase 2 for the isoform-specific inhibitor pyripyropene A.2008

    • 著者名/発表者名
      A. Das, et al.
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem. 283

      ページ: 10453-10460

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Anti-atherosclerotic activity of triacsin C, an acyl-CoA synthetase inhibitor.2008

    • 著者名/発表者名
      D. Matsuda, et al.
    • 雑誌名

      J. Antibiot. 61

      ページ: 318-321

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Molecular target of piperine in the inhibition of lipid droplet accumulation in macrophages.2008

    • 著者名/発表者名
      D. Matsuda, et al.
    • 雑誌名

      Biol. Pharm. Bull. 31

      ページ: 1063-1068

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pentacecilides, new inhibitors of lipid droplet formation in mouse macrophages, produced by Penicillium cecidicola FKI-3765-1 I. Taxonomy, fermentation, isolation and biological properties.

    • 著者名/発表者名
      H. Yamazaki, et al.
    • 雑誌名

      J. Antibiot. (印刷中)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The Selectivity of beauveriolide derivatives in inhibition toward the two isozymes of acyl-CoA : cholesterol acyltransferase.

    • 著者名/発表者名
      T. Ohshiro, et al.
    • 雑誌名

      Chem. Pharm. Bull. (印刷中)

    • 査読あり
  • [学会発表] 天然由来DGAT阻害剤のアイソザイム選択性に関する研究2009

    • 著者名/発表者名
      川本恭佑, 他
    • 学会等名
      日本薬学会第129年回年会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2009-03-28
  • [学会発表] DNA傷害性シグナル伝達を阻害するpycnidioneの作用機構に関する研究2009

    • 著者名/発表者名
      金子真弓, 他
    • 学会等名
      日本薬学会第129年回年会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2009-03-28
  • [学会発表] 真菌由来beauveroilide IIIのACAT1選択的阻害活性に関する研究2009

    • 著者名/発表者名
      大場未央, 他
    • 学会等名
      日本薬学会第129年回年会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2009-03-28
  • [学会発表] ACAT2選択的阻害剤ピリピロペンAの抗動脈硬化作用2009

    • 著者名/発表者名
      坂井謙斗, 他
    • 学会等名
      日本薬学会第129年回年会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2009-03-28
  • [学会発表] 真菌FKI-3765-1株が生産する新規マクロファージ内脂肪滴蓄積阻害物質の研究2009

    • 著者名/発表者名
      山崎寛之, 他
    • 学会等名
      日本薬学会第129年回年会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2009-03-27
  • [学会発表] ACAT2選択的阻害剤pyripyropene Aの誘導体合成と構造活性相関2009

    • 著者名/発表者名
      大多和正樹, 他
    • 学会等名
      日本薬学会第129年回年会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2009-03-27
  • [学会発表] マクロファージ内脂肪滴蓄積阻害剤beauveriolideの標的分子の解析2008

    • 著者名/発表者名
      松田大介, 他
    • 学会等名
      第31回日本分子生物学会年会第81回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2008-12-11
  • [学会発表] G2期修復機構阻害物質pycnidione作用機序の解析2008

    • 著者名/発表者名
      金子真弓, 他
    • 学会等名
      第31回日本分子生物学会年会第81回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2008-12-11
  • [学会発表] ステロイド代替骨格であるジフェニルペンタン誘導体の創製 : 核内受容体リガンドとHMG-CoA還元酵素阻害剤2008

    • 著者名/発表者名
      細田信之介, 他
    • 学会等名
      第27回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2008-11-26
  • [学会発表] ACAT2選択的阻害剤pyripyropene Aの誘導体合成と構造活性相関2008

    • 著者名/発表者名
      大多和正樹, 他
    • 学会等名
      第27回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2008-11-26
  • [学会発表] ACAT阻害剤beauveriolide IIIの誘導体合成と構造活性相関2008

    • 著者名/発表者名
      伊牟田聡, 他
    • 学会等名
      第27回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2008-11-26
  • [学会発表] マクロファージ内脂肪滴蓄積阻害活性を示すツルリンドウ由来成分の作用機序の解析2008

    • 著者名/発表者名
      松田大介, 他
    • 学会等名
      第21回バイオサイエンスフォーラム
    • 発表場所
      相模原
    • 年月日
      2008-08-01
  • [学会発表] 天然由来DGAT阻害剤のアイソザイム選択性2008

    • 著者名/発表者名
      川本恭佑, 他
    • 学会等名
      第21回バイオサイエンスフォーラム
    • 発表場所
      相模原
    • 年月日
      2008-07-31
  • [学会発表] キサントン誘導体による脂肪滴蓄積阻害活性はacetyl-CoA carb oxylaseの阻害によるのだろうか?2008

    • 著者名/発表者名
      松田大介, 他
    • 学会等名
      第50回日本薬脂質生化学会
    • 発表場所
      徳島
    • 年月日
      2008-06-05
  • [学会発表] 天然由来DGAT阻害剤のアイソザイム選択性2008

    • 著者名/発表者名
      猪腰淳嗣, 他
    • 学会等名
      第50回目本薬脂質生化学会
    • 発表場所
      徳島
    • 年月日
      2008-06-05
  • [学会発表] Suppression of lipid droplet accumulation in mouse peritoneal macrophages by piperine.2008

    • 著者名/発表者名
      D. Matsuda, et al.
    • 学会等名
      The 4^<th> Korea-Japan Joint Symposium Chemical Biology for Bioactive Molecules
    • 発表場所
      Kinugavva, Tochigi, Japan
    • 年月日
      2008-05-21
  • [学会発表] Dinapinones, novel inhibitor of triacylglycerol synthesis in CHO-Kl cells produced by Penicillium pinophilum FKI-3864.2008

    • 著者名/発表者名
      S. Ohte, et al.
    • 学会等名
      The 4^<th> Korea-Japan Joint Symposium Chemical Biology for Bioactive Molecules
    • 発表場所
      Kinugawa, Tochigi, Japan
    • 年月日
      2008-05-21

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公開日: 2010-06-11   更新日: 2016-04-21  

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