コレステロールアシル化酵素(ACAT)アイソザイム特異的阻害剤の開拓

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 18390008
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 化学系薬学
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 供田 洋 北里大学, 薬学部, 教授 (70164043)
• 研究分担者: 猪腰 淳嗣 北里大学, 薬学部, 准教授 (30151640) ; 長光 亨 北里大学, 薬学部, 准教授 (90300756) ; 砂塚 敏明 北里大学, 北里生命科学研究所, 教授 (30226592)
• 連携研究者: 石橋 俊 自治医科大学, 医学部, 教授 (90212919)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• キーワード: 動脈硬化症 / ACAT アイソザイム / 脂質代謝 / ケミカルバイオロジー / 医療・福祉

研究概要

コレステロールアシル化酵素(ACAT)は動脈硬化症に関連し、機能の異なる2 種のアイソザイムACAT1 とACAT2 が存在する。真菌由来ボーベリオライドはACAT1 を選択的に阻害するがその誘導体からACAT1 選択的、ACAT2 選択的あるいは両アイソザイムを非選択的に阻害するものをつくり分けることができた。真菌由来ピリピロペンは高度にACAT2 選択的阻害を示すが、さらに優れたACAT2 選択性を有する誘導体の創製に成功した。これら選択性の異なる誘導体から、動脈硬化症の治療薬への発展が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] The selectivity of beauveriolide derivatives in inhibition toward the two isozymes of acyl-CoA (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohshiro T, Matsuda D, Nagai K, Doi T, Sunazuka T, Takahashi T, Rudel LL, Omura S, Tomoda H.
  • 雑誌名: cholesterol acyltransferase . Chem. Pharm. Bull 57 ページ: 377-381
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pentacecilides, new inhibitors of lipid droplet formation in mouse macrophages produced by Penicillium cecidicola FKI-3765-1 (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H, Omura S, Tomoda H
  • 雑誌名: II. Structure elucidation. J. Antibiot 62 ページ: 207-211
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pentacecilides new inhibitors of lipid droplet formation in mouse macrophages, produced by Penicillium cecidicola FKI-3765-1 : I. Taxonomy, fermentation, isolation and biological properties (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H, Kobayashi K, Matsuda D, Nonaka K, Masuma R, Omura S, Tomoda H.
  • 雑誌名: J. Antibiot 62 ページ: 195-200
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total synthesis of amidepsine B and revision of its absolute configuration (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagamitsu T, Marumoto K, Nagayasu A, Fukuda T, Arima S, Uchida R, Ohshiro T, Harigaya Y, Tomoda H, Omura S.
  • 雑誌名: J. Antibiot 62 ページ: 69-74
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of two human acyl-CoA : diacylglycerol acyltransferase isozymes in yeast and selectivity of microbial inhibitors toward the isozymes (2009)
  • 著者名/発表者名: Inokoshi J, Kawamoto K, Takagi Y, Matsuhama M, Omura S, Tomoda H.
  • 雑誌名: J. Antibiot 62 ページ: 51-54
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective inhibition of acyl-CoA : cholesterol acyltransferase 2 isozyme by flavasperone and sterigmatocystin from Aspergillus species (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Ohte S, Ohshiro T, Matsuda D, Masuma R, Rudel LL, Tomoda H.
  • 雑誌名: J. Antibiot 61 ページ: 568-572
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of lipid droplet accumulation in mouse macrophages by stemphone derivatives. (2008)
  • 著者名/発表者名: Koyama N, Kobayashi K, Yamazaki H, Tomoda H.
  • 雑誌名: J. Antibiot 61 ページ: 509-514
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selectivity of pyripyropene derivatives in inhibition toward acyl-CoA : cholesterol acyltransferase 2 isozyme (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohshiro T, Ohte S, Matsuda D, Ohtawa M, Nagamitsu T, Sunazuka T, Harigaya Y, Rudel LL, Omura S, Tomoda H.
  • 雑誌名: J. Antibiot 61 ページ: 503-508
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and biological evaluation of a focused library of beauveriolides (2008)
  • 著者名/発表者名: Nagai K, Doi T, Ohshiro T, Sunazuka T, Tomoda H, Takahashi T, Omura S.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 ページ: 4397-4400
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular target of piperine in the inhibition of lipid droplet accumulation in macrophages (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsuda D, Ohte S, Ohshiro T, Jiang W,Rudel L, Hong B, Si S, Tomoda H.
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 31 ページ: 1063-1066
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cholesterol synthesis inhibition elicits an integrated molecular response in human livers including decreased ACAT2 (2008)
  • 著者名/発表者名: Parini P, Gustafsson U, Davis MA, Larsson L, Einarsson C, Wilson M, Rudling M, Tomoda H, Omura S, Sahlin S, Angelin B, Rudel LL, Eriksson M.
  • 雑誌名: Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 28 ページ: 1200-1206
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of the interaction site within acyl-CoA : cholesterol acyltransferase 2 for the isoform-specific inhibitor pyripyropene A. (2008)
  • 著者名/発表者名: Das A, Davis MA, Tomoda H, Omura S, Rudel LL.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 18 ページ: 10453-10460
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery and combinatorial synthesis of fungal metabolites beauveriolides, novel antiatherosclerotic agents. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomoda H, Doi T.
  • 雑誌名: Acc. Chem. Res. 41 ページ: 32-39
  • 査読あり
• [雑誌論文] DGAT inhibitors for obesity (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsuda D, Tomoda H.
  • 雑誌名: Curr. Opin. Investig. Drugs. 8 ページ: 836-841
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential therapeutics for obesity and atherosclerosis : inhibitors of neutral lipid metabolism from microorganisms (2007)
  • 著者名/発表者名: Tomoda H, Omura S.
  • 雑誌名: Pharmacol. Ther 115 ページ: 375-389
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fungal isobisvertional, a new inhibitor of lipid droplet accumulation in mouse macrophages (2007)
  • 著者名/発表者名: Koyama N, Ohshiro T, Tomoda H, Omura S.
  • 雑誌名: Org. Lett. 9 ページ: 425-428
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selectivity of microbial acyl-CoA : cholesterol acyltransferase inhibitors toward isozymes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohshiro T, Rudel LL, Omura S, Tomoda H.
  • 雑誌名: J. Antibiot 60 ページ: 43-51
  • 査読あり
• [学会発表] 真菌由来beauveroilide III のACAT1 選択的阻害活性に関する研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 大場未央、松田大介、大城太一、土井隆行、高橋孝志、大村智、供田洋
  • 学会等名: 日本薬学会第129年回年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-28
• [学会発表] アイソザイム選択的阻害剤の開拓 (2009)
  • 著者名/発表者名: 供田洋
  • 学会等名: 日本薬学会第129年回年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-27
• [学会発表] ACAT2 選択的阻害剤pyripyropene Aの誘導体合成と構造活性相関 (2009)
  • 著者名/発表者名: 大多和正樹、山崎寛之、松田大介、大城太一、針谷義弘、長光亨、大村智、供田洋
  • 学会等名: 日本薬学会第129年回年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-27
• [学会発表] ACAT2 選択的阻害剤ピリピロペンA の抗動脈硬化作用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 坂井謙斗、大城太一、松田大介、野牛宏晃、Lawrence Rudel、大村智、石橋俊、供田洋
  • 学会等名: 日本薬学会第129年回年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-27
• [学会発表] マクロファージ内脂肪滴蓄積阻害剤beauveriolide の標的分子の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 松田大介、大城太一、土井隆行、大場未央、高橋孝志、大村智、供田洋
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会第81 回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-11
• [学会発表] ACAT2 選択的阻害剤pyripyropene Aの誘導体合成と構造活性相関 (2008)
  • 著者名/発表者名: 大多和正樹、山崎寛之、松田大介、大城太一、針谷義宏、長光亨、大村智、供田洋
  • 学会等名: 第27回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-11-26
• [学会発表] ACAT阻害剤beauveriolide III の誘導体合成と構造活性相関 (2008)
  • 著者名/発表者名: 伊牟田聡、広木康洋、土黒一郎、高橋孝志、土井隆行、大城太一、山崎寛之、松田大介、大村智、供田洋
  • 学会等名: 第27回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2008-11-26
• [学会発表] ACAT 阻害剤の復活をめざして (2008)
  • 著者名/発表者名: 供田洋
  • 学会等名: 北里大学薬学部特別公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-10-08
• [学会発表] 天然資源からの新しい抗動脈硬化薬の開拓研究 (2008)
  • 著者名/発表者名: 供田洋
  • 学会等名: 動脈硬化Update2008
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-09-06
• [学会発表] マクロファージ内脂肪滴蓄積阻害活性を示すツルリンドウ由来成分の作用機序の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 松田大介、小林翔、深澤征義、西島正弘、花田賢太郎、司書毅、供田洋
  • 学会等名: 第21 回バイオサイエンスフォーラム
  • 発表場所: 相模原
  • 年月日: 2008-08-01
• [学会発表] 海洋由来真菌 Aspergillus clavatonanicusFKI-1746 株の生産する新規マクロファーシ脂肪滴蓄積阻害物質 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小山信裕、井上勇佑、野中健一、山口裕一、増間碌郎、大村 智、供田 洋
  • 学会等名: 第11 回マリンバイオテクノロジー学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-05-24
• [学会発表] Suppression of lipid droplet accumulation in mouse peritoneal macrophages by piperine (2008)
  • 著者名/発表者名: D. Matsuda, S. Ohte, T. Ohshiro, W. Jiang, L. L. Rudel, B. Hong, S. Si, H. Tomoda
  • 学会等名: The 4^<th> Korea-Japan Joint Symposium Chemical Biology for Bioactive Molecules
  • 発表場所: Kinugawa, Tochigi, Japan
  • 年月日: 2008-05-21
• [学会発表] Microbial products inhibiting neutral lipid synthesis (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomoda H.
  • 学会等名: The 12th Japan-Korea Joint Symposium Drug Design and Development
  • 発表場所: Sendai, Japan
  • 年月日: 2008-05-16
• [学会発表] 黒胡椒成分piperine によるマクロファージ内脂肪滴蓄積阻害作用 (2008)
  • 著者名/発表者名: 松田大介、大城太一、司書毅、供田洋
  • 学会等名: 第128 回日本薬学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-26
• [学会発表] 真菌FO-2942 株の生産する新しいamidepsine 成分に関する研究 (2008)
  • 著者名/発表者名: 高木陽一, 猪腰淳嗣, 内田龍児, 増間碌郎, 大村智, 供田洋
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-26
• [学会発表] Bioactive products from marine-derived microorganism as probes in chemical biology (2007)
  • 著者名/発表者名: H. Tomoda, D. Matsuda
  • 学会等名: VI^<TM> US-Japan seminar : frontiers in marine natural productsresearch
  • 発表場所: Park city, Utah, USA
  • 年月日: 2007-06-06
• [学会発表] 海洋由来脂質代謝阻害剤を用いたケミカルバイオロジー (2007)
  • 著者名/発表者名: 松田大介、供田洋
  • 学会等名: 第10回マリンバイオテクノロジー学会
  • 発表場所: 山形
  • 年月日: 2007-05-27
• [図書] 動脈硬化Update2008 (2009)
  • 著者名/発表者名: 供田洋 (分担執筆)
  • 総ページ数: 5-12
  • 出版者: ライフサイエンス出版