研究課題
基盤研究(B)
血小板凝集は心筋梗塞、脳梗塞、動脈硬化、慢性頭痛、片頭痛、回転性めまいなど様々な疾患の発症に関与している。がんの転移においても血小板凝集の関与が知られている。研究代表者は、がん細胞膜上に発現している新規血小板凝集促進因子(Aggrus)の遺伝子クローニングに世界で初めて成功していた。1.ヒトAggrus上の血小板凝集に関わるドメインの同定Aggrus変異タンパク質を恒常的に発現するCHO細胞株を多種類作製し、血小板凝集誘導活性との相関を検討した。その結果、ヒトAggrus上の血小板凝集誘導活性・転移誘導活性に必須な部位として34番目と52番目のスレオニン残基を同定し、これら部位に付加している糖鎖が血小板凝集誘導活性の本体であることを同定した。これら部位をアラニンに置換して糖鎖が付加されない状態にしたT34A、T52Aでは、血小板凝集活性が全く認められないだけでなく、in vivo における肺転移も全く起こらなくなることが明らかとなり、Aggrusを標的にした抗転移剤開発の際の分子標的として、この糖鎖付加機構が標的となることが示唆された。2.Aggrus結合分子の探索Aggrus結合分子の探索を行ない、膜4回貫通型タンパク質であるTetraspaninファミリー遺伝子の1つであるCD9を同定した。CD9を過剰発現させたがん細胞では、肺転移が抑制されていることが確認された。AggrusとCD9の結合にはCD9上の膜貫通ドメイン1と2が関与しており、この部位を欠失したCD9には血小板凝集抑制活性が認められず、転移抑制効果も認められなかった。以上よりCD9は、Aggrusの血小板凝集誘導活性を中和することによりその転移抑制機能を発揮していることが明らかとなり、CD9を介した間接的なAggrusの制御も可能であることが示唆された。
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