多機能性プロテアーゼ、オキシトシナーゼサブファミリーの作用メカニズム研究

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 18390031
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 辻本 雅文 独立行政法人理化学研究所, 辻本細胞生化学研究室, 主任研究員 (00281668)
• 研究分担者: 服部 明 独立行政法人理化学研究所, 辻本細胞生化学研究室, 客員研究員 (50300893) ; 丸山 正人 独立行政法人理化学研究所, 辻本細胞生化学研究室, 協力研究員 (00399445) ; 後藤 芳邦 独立行政法人理化学研究所, 辻本細胞生学研究室, 基礎科学特別研究員 (90455345)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• キーワード: アミノペプチダーゼ / 基質特異性 / 一塩基多型

研究概要

本研究において私たちは妊娠の維持、記憶の維持、血圧調節、ガン細胞の増殖制御、抗原ペプチドのプロセシングなどその生理的/病理的重要性が明らかとなってきたオキシトシナーゼサブファミリーを含むM1アミノペプチダーゼ酵素の反応を点変異体を用いて解析し、M1酵素の基質特異性を決定している残基を同定することに成功した。これらの成果はM1酵素の反応機構および基質結合部位の構造を解明し、M1酵素を標的する医薬品を開発するうえで重要な知見を与えると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Glutamine-181 is crucial in the enzymatic activity and substrate specificity of human endoplasmic reticulum aminopeptidase-1 (2008)
  • 著者名/発表者名: Goto, Y., Tanji, H., Hattori, A. and Tsujimoto, M.
  • 雑誌名: Biochem. J. 416 ページ: 109-116
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effect of recombinant aminopeptidase A on hypertension in spontaneously hypertensive rats: its effect in comparison with candesartan (2008)
  • 著者名/発表者名: Ishii, M., Hattori, A., Numaguchi, Y., Tsujimoto, M., Ishiura, S., Kobayashi, H., Murohara, T., Wright, J.W. and Mizutani, S.
  • 雑誌名: Horm Metab Res. 40 ページ: 887-891
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biochemical and enzymatic properties of M1 family of aminopeptidases involved in the regulation of blood pressure (2008)
  • 著者名/発表者名: Tsujimoto, M., Goto, Y., Maruyama, M. and Hattori, A.
  • 雑誌名: Heart Fail. Rev. 13 ページ: 285-291
  • 査読あり
• [雑誌論文] New insights into the importance of aminopeptidase A in hypertension (2007)
  • 著者名/発表者名: Mizutani, S., Ishii, M., Hattori, A., Nomura, S., Numaguchi, Y., Tsujimoto, M., Kobayashi, H., Murohara, T. and Wright, J.S.
  • 雑誌名: Heart Fail. Rev. 13 ページ: 273-284
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asparatic acid-221 is critical in the calcium-induced modulation of the enzymatic activity of human aminopeptidase A (2007)
  • 著者名/発表者名: Goto, Y., Hattori, A., Mizutani, S, and Tsujimoto, M.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 282 ページ: 37074-37081
  • 査読あり
• [雑誌論文] Laeverin/aminopeptidase Q, a novel bestatin sensitive leucine aminopeptidase belonging to the M1 family of aminopsptidases (2007)
  • 著者名/発表者名: Maruyama, M., Hattori, A., Goto, Y., Ueda, M., Maeda, M., Fujiwara, H. and Tsujimoto, M.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 282 ページ: 20088-20096
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential role of placental leucine aminopeptidase in gynecologic malignancy (2007)
  • 著者名/発表者名: Mizutani, S., Shibata, K., Kikkawa, F., Hattori, A., Tsujimoto, M., Ishii, M. and Kobayashi, H.
  • 雑誌名: Expert Opin. Ther. Targets 11 ページ: 453-461
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enzymatic properties of human aminopeptidase A; regulation of its enzymatic activity by calcium and angiotensin IV (2006)
  • 著者名/発表者名: Goto, Y., Hattori, A., Ishii, Y., Mizutani, S. and Tsujimoto, M.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281 ページ: 23503-23513
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced activity of the hypertension-associated Lys528Arg mutant of human adipocyte-derived leucine aminopeptidase (A-LAP)/ER-aminopeptidase-1 (2006)
  • 著者名/発表者名: Goto, Y., Hattori, A., Ishii, Y. and Tsujimoto, M.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 580 ページ: 1833-1838
  • 査読あり
• [雑誌論文] M1アミノペプチダーゼファミリーの新たな生理機能 (2006)
  • 著者名/発表者名: 服部 明, 辻本雅文
  • 雑誌名: 日本血栓止血学会誌 17 ページ: 20-28
  • 査読あり
• [学会発表] 小胞体アミノペプチダーゼの酵素活性と機能制御機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 辻本雅文
  • 学会等名: 日本農芸化学会2009年度大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20090300
• [学会発表] 小胞体アミノペプチダーゼの基質認識機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 後藤芳邦、丹治弘江、服部 明、辻本雅文
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20090300
• [学会発表] 点変異導入によるヒトlaeverinのHis379残基の機能解明 (2008)
  • 著者名/発表者名: 有坂尚美、丸山正人、服部 明、辻本雅文
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会/第81回日本生化学会大会 (BMB2008)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20081200
• [学会発表] ヒト脂肪細胞由来ロイシンアミノペプチダーゼのGln-181残基は基質特異性に重要である (2008)
  • 著者名/発表者名: 後藤芳邦、丹治弘江、服部 明、辻本雅文
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会/第81回日本生化学会大会 (BMB2008)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20081200
• [学会発表] 膜結合型M1アミノペプチダーゼの酵素活性とその制御 (2008)
  • 著者名/発表者名: 辻本雅文
  • 学会等名: 第13回病態と治療におけるプロテアーゼとインヒビター研究会
  • 発表場所: 吹田
  • 年月日: 20080800
• [学会発表] カルシウムイオンによるアミノペプチダーゼ-A活性制御機構の解明 (2008)
  • 著者名/発表者名: 後藤芳邦、服部 明、辻本雅文
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080300
• [学会発表] ヒトアミノペプチダーゼAのAsp221残基はカルシウムによる活性制御に必須である (2007)
  • 著者名/発表者名: 後藤芳邦、服部 明、辻本雅文
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会/第80回日本生化学会大会 (BMB2007)
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20071200
• [学会発表] Asp-221 plays an essential role in the calcium-dependent regulatory mechanism of human aminopeptidase A (2007)
  • 著者名/発表者名: Goto, Y., Hattori, A. Mizutani, S. and Tsujimoto, M.
  • 学会等名: 5th General Meeting of the International Proteolysis Society
  • 発表場所: Patras, Greece
  • 年月日: 20071000
• [学会発表] Laeverin/aminopeptidase Q: a novel bestatin sensitive leucine aminopeptidase belonging to the M1 family of aminopeptidases (2007)
  • 著者名/発表者名: Maruyama, M., Hattori, A, Goto, Y. Ueda, M. Maeda, M. Fujiwara, H. and Tsujimoto, M.
  • 学会等名: 5th General Meeting of the International Proteolysis Society
  • 発表場所: Patras, Greece
  • 年月日: 20071000
• [学会発表] 新規アミノペプチダーゼLaeverinの酵素学的性状の解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 丸山正人、服部 明、後藤芳邦、藤原 浩、辻本雅文
  • 学会等名: 第12回病態と治療におけるプロテアーゼとインヒビター研究会
  • 発表場所: 吹田
  • 年月日: 20070800
• [学会発表] アミノペプチダーゼAのAsp-221残基はカルシウムとの相互作用に必須である (2007)
  • 著者名/発表者名: 後藤芳邦、服部 明、辻本雅文
  • 学会等名: 第12回病態と治療におけるプロテアーゼとインヒビター研究会
  • 発表場所: 吹田
  • 年月日: 20070800
• [学会発表] アミノペプチダーゼAの酵素活性はCa^<2+>とAngIVによって制御される (2006)
  • 著者名/発表者名: 後藤芳邦、服部 明、辻本雅文
  • 学会等名: 第50回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 20061000
• [学会発表] 神経細胞における胎盤性ロイシンアミノペプチダーゼの細胞膜移行誘導メカニズムの解明 (2006)
  • 著者名/発表者名: 丸山正人、服部 明、辻本雅文
  • 学会等名: 第11回病態と治療におけるプロテアーゼとインヒビター研究会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20060800
• [学会発表] Characterization of recombinant human aminopeptidase A expressed in a baculovirus system (2006)
  • 著者名/発表者名: Goto, Y., Hattori, M., Ishii, Y., Mizutani, S. and Tsujimoto, M.
  • 学会等名: 20th IUBMB International Congress of Biochemistry and Molecular Biology and 11th FAOBMB Congress
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 20060600
• [学会発表] Identification of SDF2-L1 as a binding protein to A-LAP/ERAP1 in the ER (2006)
  • 著者名/発表者名: Hattori, A. and Tsujimoto, M.
  • 学会等名: 20th IUBMB International Congress of Biochemistry and Molecular Biology and 11th FAOBMB Congress
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 20060600