| 研究概要 |
数年前、HIVの感染に関わる第二受容体(コレセプター)として注目を集めたケモカイン受容体CXCR4は、その生理的リガンドであるCXCL12/SDF-1との相互作用により、胎生時の血管形成や心形成、造血、神経形成においてprogenitor cellの遊走や活性化等の重要な作用を示す。最近、このCXCR4とCXCL12の相互作用が、種々の固形癌の転移や血液癌の進行、慢性関節リウマチの炎症等に大きく関わっていることが明らかにされつつある。独自に開発した強力な14アミノ酸残基のペプチドであるCXCR4アンタゴニストT140誘導体がこのCXCR4に特異的に結合し、X4-HIV-1の侵入を抑制し、癌の転移や慢性関節リウマチの炎症を抑制することを見出した。本研究課題では、このようなCXCL12-CXCR4系に関わる難治性疾患を標的として、申請者らが開発したnMオーダーの活性を示す新規CXCR4アンタゴニストをリード化合物とした分子設計および合成に取り組み、実用的な治療薬を指向した薬剤の開発を行っている。とくに今年度はT140のpharmacophore (Arg^2,Na1^3,Tyr^5,Arg^<14>)をもとに発見した新規低分子阻害剤FC131を基盤として、新規高活性誘導体14残基の4F-benzoyl-TE14011あるいは4F-benzoyl-TN14003のN末端部の新たなpharmacophore (N端の4-フルオロベンゾイル基)を含めて、低分子化、非ペプチド化、生体内安定化、高活性化に関する研究を行い、医薬品としてのプロフィールを向上させた。
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