| 研究概要 |
CXCR4はケモカイン受容体の一つであり、その生理的リガンドであるCXCL12/SDF-1との相互作用により、胎生時の血管形成や心形成、造血、神経形成においてprogenitor cellの遊走や活性化等の重要な作用を示す。成人においてはエイズの発症、種々の固形癌の転移や血液癌の進行、関節リウマチの炎症等に大きく関わっていることが明らかにされつつある。独自に開発した強力な14アミノ酸残基のペプチドであるCXCR4アンタゴニストT140誘導体がこのCXCR4に特異的に結合し、X4-HIV-1の侵入を抑制し、癌の転移や関節リウマチの炎症を抑制することを見出した。本研究課題では、このようなCXCL12-CXCR4系に関わる難治性疾患を標的として、申請者らが開発したnMオーダーの活性を示す新規CXCR4アンタゴニストをリード化合物とした分子設計および合成に取り組み、実用的な治療薬を指向した薬剤の開発を行っている。とくに今年度はT140のpharmacophore(Arg^2, Nal^3, Tyr^5, Arg^<14>)をもとに発見した新規低分子阻害剤FC131を基盤として、FC131に含まれるD-Tyr^3及びArg^4を構造変換のターゲットとしたフォーカスドライブラリーを設計し、種々の環状ペンタペプチド化合物の合成を行った。それぞれの化合物におけるCXCR4結合試験の結果、高いCXCR4アンタゴニスト活性を有する2種類の環状ペンタペプチドを見出した。これにより新規のファルマコフォアを発見することができた。また、薬剤指向性の構造を持った低分子アンタゴニストDipicolylamine-Zn(II) complex (Dpa-Zn)の開発にも成功し、今後のCXCR4アンタゴニストの分子設計・創出における有用な知見を得た。
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