エイズ・癌・慢性関節リウマチ等の難治性疾患に対するペプチド創薬研究

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 18390035
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 玉村 啓和 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (80217182)
• 研究分担者: 堤浩 東京医科歯科大学, 生体材料工学の研究所, 助教 (70398105)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• キーワード: ケモカイン / CXCR4 / 癌 / HIV / アンタグニスト / 関節リホマチ / FC131 / T140

研究概要

CXCL12-CXCR4系に関わる難治性疾患を標的として、新規CXCR4アンタグニストをリード化合物とした分子設計および合成に取り組み、T140の誘導体FC131を基盤として、N末端部の新たなpharmachphoreの発見した。FC131に含まれるD-Tyr^3及びArg^4を構造変換のターケットとした設計し、種々の環状ペンタペプチド化合物の合成を行い、CXCR4アンタグニスト活性を有する2種類の環状ペンタペプチドを見出した。これにより新規のファルマコフォアを発見した。また、drug-likeな構造を持った低分子アンタグニDipicolylamine-Zn(II)complex(Dpa-Zn)の開発にも成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibitory Effect of Newly Developed CXC-Chemokine Receptor 4 Antagonists on the Infection with Feline Immunodeficiency Virus (2009)
  • 著者名/発表者名: H. Mizukoshi. H. Tamamura, (他8人、7番目)
  • 雑誌名: J.Vet.Med.Sci 71(1)巻 ページ: 121-124
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modulation of Network-driven, GABA-mediated Giant Depolarizing Potentials by SDF-1 in Developing Hippocampus (2008)
  • 著者名/発表者名: A. Kasiyanov, N. Fujii, H. Tamamura, H.Xiong,(他0人、3番目)
  • 雑誌名: Developmental Neuroscience 34(4) ページ: 285-292
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of Peptide-targeted Lipoplexes to CXCR4-expressing Rat Glioma Cells and Rat Proliferating Endothelial Cells (2008)
  • 著者名/発表者名: W.H.P. Driessen, N. Fujii, H. Tamamura, S. M. Sullivan(他0人、3番目)
  • 雑誌名: Mol.Ther 16(3)巻 ページ: 516-524
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potent SynergisticAnti-Human Immunodeficiency Virus(HIV)Effects Using Combinations of the CCR5 Inhibitor Aplaviroc with Other Anti-HIV Drugs (2008)
  • 著者名/発表者名: H. Nakatai H. Tamamura, N. Fujii, H. Mits,(他4人、6番目)
  • 雑誌名: Antimicrob. Agents Chemother 52(6)巻 ページ: 2111-2119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exploratory Studies on Development of the Chemokine Receptor CXCR4 Antagonists toward Downsizing (2008)
  • 著者名/発表者名: H. Tamamura, H. Tsutsumi, W. Nomura, N. Fujii(他0人、2番目)
  • 雑誌名: Perspectives in Medicinal Chemistry 2巻 ページ: 1-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Future Perspective on the Development of Chemokine Receptor CXCR4 Antagonists (2008)
  • 著者名/発表者名: H. Tamamura, H. Tsutsumi, W. Nomura, T. Tanaka , N. Fujii(他0人、2番目)
  • 雑誌名: Expert Opin. Drug Discovery 3(10)巻 ページ: 1155-1166
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-activity Relationship Study of CXCR4 Antagonists Bearing the Cyclic Pentapeptide Scaffold : Identification of the New Pharmacophore (2008)
  • 著者名/発表者名: T. Tanaka, H. Tsutsumi, W. Nomura, N. Fujii, H. Tamamura(他10人、3番目)
  • 雑誌名: Bioconjugate Chem 6(23) ページ: 4374-4377
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fluorophore Labeling Enables Imaging and Evaluation of Specific CXCR4-Ligand Interaction at the Cell Membrane for Fluorescence-Based Screening (2008)
  • 著者名/発表者名: W. Nomura, Y. Tanabe, H. Tsutsumi, T. Tanaka, K. Ohba, N. Yamamoto, H. Tamamura(他0人、1番目)
  • 雑誌名: Bioconjugate Chem 19巻 ページ: 1917-1920
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of Low Molecular Weight CXCR4 Antagonists by Exploratory Structural Tuning of Cyclic Tetra- and Pentapeptide-scaffolds towards the Treatment of HIV Infection, Cancer Metastasis and Rheumatoid Arthritis (2007)
  • 著者名/発表者名: H. Tamamura, H. Tsutsumi, H. Masuno, N. Fujii(他0人、1番目)
  • 雑誌名: Curr. Med. Chem 14(1)巻 ページ: 93-102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-Activity Relationships of Cyclic Peptide-Based Chemokine Receptor CXCR4 Antagonists : Disclosing the Importance of Side-Chain and Backbone Functionalities (2007)
  • 著者名/発表者名: S. Ueda, S. Oishi, Z. Wang, T. Araki, H. Tamamura, N. Fujii(他6人、5番目)
  • 雑誌名: J.Med.Chem 50(2)巻 ページ: 192-198
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid Hematopoietic Progenitor Mobilization by Sulfated Colominic Acid (2007)
  • 著者名/発表者名: S. Kubonishi, T. Kikuchi, S. Yamaguchi, H. Tamamura, N. Fujii, Y. Katayama(他5人、4番目)
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun 355(4)巻 ページ: 970-975
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct Assessment of CXCR4 Mutant Conformations Reveals Complex link between Receptor Structure and Galphai Activation (2007)
  • 著者名/発表者名: Y A. Berchiche, K. Y. Chow, B. Lagane, M. Leduc, Y. Percherancier, N. Fujii, H. Tamamura, F. Bachelerie, N. Heveker(他0人、7番目)
  • 雑誌名: J.Biol.Chem.Commun. 282巻 ページ: 5111-5115
  • 査読あり
• [雑誌論文] CXCR4 Engagement Promotes Dendritic Cell Survival and Maturation (2007)
  • 著者名/発表者名: K. Kabashima, K. Sugita, N. Shiraishi, H. Tamamura, N. Fujii, Y. Tokura(他0人、4番目)
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun 361巻 ページ: 1012-1016
  • 査読あり
• [雑誌論文] CXCL12-CXCR4 Engagement Is Required for Migration of Cutaneous Dendritic Cells (2007)
  • 著者名/発表者名: K. Kabashima, H. Tamamura, N.Fujii, K. Inaba, Y. Tokura(他7人、9番目)
  • 雑誌名: Am.J Pathol 171(4)巻 ページ: 1249-1257
  • 査読あり
• [雑誌論文] Versatile Use of Acid-catalyzed Ring-opening of β-Aziridinyl-a, 13-enoatesto Stereoselective Synthesis of Peptidomimetics (2007)
  • 著者名/発表者名: H. Tamamura, T. Tanaka, H. Tsutsumi, N. Fujii(他4人、3番目)
  • 雑誌名: Tetrahedron 63巻 ページ: 9243-9254
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitors of the Chemokine Receptor CXCR4. Chemotherapy of AIDS, Metastatic Cancer Leukemia and Rheumatoid Arthritis (2007)
  • 著者名/発表者名: H. Tsutsumi, H. Tamamura, N. Fujii(他0人、1番目)
  • 雑誌名: Lett. Drug Design Discovery 4巻 ページ: 20-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Therapeutic Potential of the Chemokine Receptor CXCR4 Antagonists as Multi-functional Agents (2007)
  • 著者名/発表者名: H. Tsutsumi, H. Tamamura, N. Fujii(他7人、1番目)
  • 雑誌名: Biopolymers : Peptide Science 88(2)巻 ページ: 279-289
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific Probes for Chemokine Receptors (2006)
  • 著者名/発表者名: H. Tamamura, H. Tsutsumi(他0人、1番目)
  • 雑誌名: Chem.Biol 13巻 ページ: 8-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] HIV-1 gp120 Enhances Giant Depolarizing Potentials via Chemokine Receptor CXCR4 in Neonatal Rat Hippocampus (2006)
  • 著者名/発表者名: A. Kasyanov, H. Tamamura, N. Fujii, H. Xiong(他0人、2番目)
  • 雑誌名: Eur.J.Neuroscience 23巻 ページ: 1120-1128
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Radiolabeled CXCR4 Inhibitor for Tumor Imaging (2006)
  • 著者名/発表者名: H. Hanaoka, H.Tamamura, N. Fujii, H. Saji(他6人、3番目)
  • 雑誌名: Nucl.Med.Biol 33巻 ページ: 489-494
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Involvement of Stromal Derived Factor la in Homing and Progression of Multiple Myeloma in the 5TMM Model (2006)
  • 著者名/発表者名: E. Menu, N. Fujii, H. Tamamura, K. Vanderkerken(他7人、9番目)
  • 雑誌名: Haematologica/the Hematology Journal 91巻 ページ: 605-612
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a New Class of Low Molecular Weight Antagonists against the Chemokine Receptor CXCR4 Having the Dipicolylamine-Zinc(II)Complex Structure (2006)
  • 著者名/発表者名: H. Tamamura, A. Ojida, H. Tsutsumi, H.Nakashima,N. Yamamoto, I. Hamachi, N. Fujii(他2人、1番目)
  • 雑誌名: J Med.Chem 49巻 ページ: 3412-3415
  • 査読あり
• [雑誌論文] he Chemokine Receptor CXCR4 as a Therapeutic Target for Several Diseases (2006)
  • 著者名/発表者名: H. Tamamura, H. Tsutsumi, N. Fujii(他0人、1番目)
  • 雑誌名: Mini-Rev Med.Chem 6巻 ページ: 989-995
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a Linear Type of Low Molecular Weight CXCR4 Antagonists Based on T140 Analogs (2006)
  • 著者名/発表者名: H. Tamamura, H. Tsutsumi, H. Nakashima, N. Yamamoto, S. C. Peiper, N. Fujii(他5人、1番目)
  • 雑誌名: Org.Biomol.Chem 4巻 ページ: 2354-2357
  • 査読あり
• [学会発表] Identification of sequential motifs relevant to inhibitory activity against HIV integrase (2007)
  • 著者名/発表者名: H. Tamamara, et.al.
  • 学会等名: 4th International Peptide Symposium,
  • 発表場所: Cairns Australia
  • 年月日: 20071021-25
• [学会発表] Chemical synthesis of a PKC Clb domain by a peptide ligation method and expression of the protein in (2007)
  • 著者名/発表者名: N. Ohashi, H. Tamamura, et.al.
  • 学会等名: coli and their application. 4th International Peptide Symposium
  • 発表場所: Cairns, Australia
  • 年月日: 20071021-25
• [学会発表] A Potent neutralizing anti-V3 monoclonal antibody, KD-247 shows favorable synergism with other antiretrovirals, Scd4 and CD4 mimic small compound in vitro (2007)
  • 著者名/発表者名: K. Yoshimura, H. Tamaura, et.al.
  • 学会等名: 4th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention
  • 発表場所: Sydney, Australia
  • 年月日: 20070722-25
• [学会発表] Stereoselective synthesis of peptidomimetics based on acid-catalyzed ring-opening of beta-aziridinyl-alpha, beta-enoates (2007)
  • 著者名/発表者名: H. Tamamura, et.al.
  • 学会等名: 20th American Peptide Symposium
  • 発表場所: Montreal, Canada
  • 年月日: 20070626-30
• [学会発表] Development of chemokine receptor CXCR4 antagonists using bio-mimetic strategy (2007)
  • 著者名/発表者名: H. Tamamra, et.al.
  • 学会等名: 20th American Peptide Symposium
  • 発表場所: Montreal, Canada
  • 年月日: 20070626-30
• [学会発表] Rerouting the plasma membrane targeting of HIV-1 and MLV gag by replacing myristoylation signal with membrane proteins (2007)
  • 著者名/発表者名: T. Aoki, H. Tmamura, et.al.
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meetings & Courses Retroviruses
  • 発表場所: New York, USA
  • 年月日: 2007-05-23
• [産業財産権] 標的物質の検出方法、並びに、これに用いるタグ、DNA、ベクター、プローブ及び検出キット (2008)
  • 発明者名: 玉村啓和、堤浩
  • 権利者名: 国立大学法人東京医科歯科大学
  • 産業財産権番号: PCT/JP2008/055399
  • 出願年月日: 2008-03-24
  • 外国