| 研究概要 |
メチル水銀による部位特異的な中枢神経系傷害のpathogenesisとして脳浮腫の形成による循環不全により脳の特定組織の神経細胞が傷害されるとする「浮腫仮説」が有力である。しかしながら,その分子機構は分かっていない。そこで,プロテオグリカンが関与し得る浮腫発生にかかわる生体システムとして脳微小血管内皮および周皮細胞における(1)VEGFシステムおよび(2)グリコサミノグリカンのひとつであるヒアルロナンの合成系に着目して検討した。その結果,(1)メチル水銀に曝露した内皮細胞ではVEGF-Aの機能受容体VEGFR2,デコイ受容体VEGFR1およびVEGFR1に選択的に結合するPlGFの発現が高まり,一方,周皮細胞ではVEGF-Aの発現が上昇する結果,脳微小血管におけるVEGFシステムの活性上昇とそれに伴う血管透過性の亢進が起こることが示唆された。(2)メチル水銀に曝露した内皮細胞および周皮細胞ではともにヒアルロナンの合成・分泌が増加するが,内皮細胞ではUGDHの発現上昇がそのメカニズムであるのに対し,周皮細胞ではHAS-2の著明な発現上昇が重要であることが示された。本研究の結果は,メチル水銀の神経毒性にプロテオグリカン/グリコサミノグリカンが関与する生体システムが重要であることを示唆している。
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