メチル水銀の神経毒性発現における標的としてのプロテオグリカン代謝異常

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 18390042
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 環境系薬学
• 研究機関: 北陸大学
• 研究代表者: 鍜冶 利幸 北陸大学, 薬学部, 教授 (90204388)
• 研究分担者: 山本 千夏 北陸大学, 薬学部, 准教授 (70230571) ; 藤原 泰之 愛知学院大学, 薬学部, 准教授 (40247482) ; 周尾 卓也 東京大学, 医科学研究所, 特任研究員 (90399006) ; 廣岡 孝志 北陸大学, 薬学部, 研究員 (50397519)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2009
• キーワード: メチル水銀 / 血管 / 内皮細胞 / 周皮細胞 / 脳 / 毒性

研究概要

メチル水銀は魚介類に多く蓄積している有機金属である。プロテオグリカンはコアタンパク質にグリコサミノグリカン糖鎖を結合した複合糖質であり,細胞機能を多様に調節する分子である。本研究はメチル水銀の血管毒性に,プロテオグリカンが関与する生体システムであるFGF-2及びVEGFシステムが重要であることを明らかにした。さらに,メチル水銀中毒ラットの小脳の組織学的観察から,メチル水銀による小脳障害の病因論として,炎症性の細胞が関与するという"炎症仮説"を提案した。

研究成果

• [雑誌論文] Resistance of human brain microvascular endothelial cells in culture to methylmercury: Cell-density-dependent defense mechanisms. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirooka, T., Fujiwara, Y., Shinkai, Y., Yamamoto, C., Yasutake,, A., Satoh, M., Eto, K., Kaji, T.
  • 雑誌名: J. Toxicol. Sci. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lead induces the expression of endoplasmic reticulum chaperones GRP78 and GRP94 in vascular endothelial cells via the JNK-AP-1 pathway. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shinkai, Y., Yamamoto, C., Kaji, T.
  • 雑誌名: Toxicol. Sci. 114 ページ: 378-386
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell-density-dependent methylmercury susceptibility of cultured human brain microvascular pericytes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirooka, T., Fujiwara, Y., Minami, Y., Ishii, A., Ishigooka, M., Shinkai, Y., Yamamoto, C., Satoh, M., Yasutake, A., Eto, K., Kaji, T.
  • 雑誌名: Toxicol.In Vitro 24 ページ: 835-841
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of fibroblast growth facor-2 expression: Possible mechanism underlying the methylmercury-induced inhibition of the repair of wounded monolayers of cultured human brain microvascular endothelial cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hirooka, T., Fujiwara, Y., Inoue, S., Shinkai, Y., Yamamoto, C., Masahiko, S., Yasutake, A., Eto, K., Kaji, T.
  • 雑誌名: J. Toxicol. Sci. 34 ページ: 433-439
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of aquaporin 9 in cellular accumulation of arsenic and its cytotoxicity in primary mouse hepatocytes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shinkai, Y., Sumi, D., Toyama, T., Kaji, T., Kumagai, Y.
  • 雑誌名: Toxicol. Appl. Pharmacol. 237 ページ: 232-236
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arsenite but not arsenate Inhibits general proteoglycan synthesis in cultured arterial smooth muscle cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara, Y., Yamamoto, C., Hirooka, T., Terada, N., Satoh, M., Kaji, T.
  • 雑誌名: J. Toxicol. Sci. 33 ページ: 487-492
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methylmercury retards the repair of wounded monolayer of human brain microvascular endothelial cells by inhibiting their proliferation without nonspecific cell damage. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hirooka, T., Fujiwara, Y., Yamamoto, C., Yasutake, A., Kaji, T.
  • 雑誌名: J. Health Sci. 53 ページ: 450-456
  • 査読あり
• [雑誌論文] The vascular endothelial growth factor VEGF165 induces perlecan synthesis via VEGF receptor-2 in cultured human brain microvascular endothelial cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kaji, T., Yamamoto, C., Oh-i, M., Fujiwara, Y., Yamazaki, Y., Morita, T., Plaas, A.H., Wight, T.N.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta 1760 ページ: 1465-1474
  • 査読あり
• [学会発表] メチル水銀は脳浮腫形成に関与する脳血管組織のVEGFシステムを活性化する. (2010)
  • 著者名/発表者名: 廣岡孝志, 新開泰弘, 山本千夏, 安武章, 衞藤光明, 鍜冶利幸
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 20100300
• [学会発表] メチル水銀のヒト脳微小血管内皮細胞への傷害性発現は低酸素環境下において増強される. (2010)
  • 著者名/発表者名: 姫〓〓, 廣岡孝志, 山本千夏, 安武章, 衞藤光明, 鍜冶利幸
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 20100300
• [学会発表] メチル水銀は培養ヒト脳微小血管内皮細胞および周皮細胞のヒアルロナン合成を促進する. (2009)
  • 著者名/発表者名: 廣岡孝志, 山本千夏, 安武章, 衞藤光明, 鍜冶利幸
  • 学会等名: フォーラム2009:衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 20091100
• [学会発表] メチル水銀による小脳障害のメカニズムに関する新しい仮説. (2009)
  • 著者名/発表者名: 廣岡孝志, 杜可, 山本千夏, 安武章, 衞藤光明, 勝田省吾, 鍜冶利幸
  • 学会等名: 第36回日本トキシコロジー学会学術年会
  • 発表場所: 盛岡
  • 年月日: 20090700
• [学会発表] メチル水銀の部位特異的な中枢神経障害発現要因としての血管毒性.シンポジウム:若手が切り開くMolecular Toxicology 4～有害金属類の毒性発現と防御を担う分子標的と生体応答システム～. (2009)
  • 著者名/発表者名: 廣岡孝志, 鍜冶利幸
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20090300
• [学会発表] メチル水銀中毒ラットの小脳顆粒細胞層における炎症性変化を伴った退行性変化. (2009)
  • 著者名/発表者名: 杜可, 廣岡孝志, 山本千夏, 安武章, 勝田省吾, 鍜冶利幸
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20090300
• [学会発表] VEGFの自己分泌/傍分泌型調節システムは脳微小血管組織におけるメチル水銀毒性の標的である. (2008)
  • 著者名/発表者名: 廣岡孝志, 山本千夏, 石井明彦, 石郷岡美緒, 新開泰弘, 安武章, 鍜冶利幸
  • 学会等名: フォーラム2008衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20081000
• [学会発表] メチル水銀投与ラット脳の病理組織学的変化:小脳障害のメカニズムに関する新しい仮説. (2008)
  • 著者名/発表者名: 杜可, 山本千夏, 廣岡孝志, 安武章, 勝田省吾, 鍜冶利幸
  • 学会等名: フォーラム2008衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20081000
• [学会発表] ヒト脳微小血管周皮細胞に対するメチル水銀の細胞密度依存的な傷害性. (2008)
  • 著者名/発表者名: 廣岡孝志, 藤原泰之, 南有香, 山本千夏, 新開泰弘, 安武章, 鍜冶利幸
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080300
• [学会発表] メチル水銀はヒト脳微小血管周皮細胞においてシンデカン-4の発現を誘導する. (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中満崇, 廣岡孝志, 藤原泰之, 井上頌子, 山本千夏, 新開泰弘, 安武章, 鍜冶利幸
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080300
• [学会発表] メチル水銀による傷害内皮細胞層の修復阻害:FGF-2系およびVEGF系は関与するか? (2007)
  • 著者名/発表者名: 廣岡孝志, 藤原泰之, 山本千夏, 井上頌子, 新開泰弘, 安武章, 鍜冶利幸
  • 学会等名: フォーラム2007衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20071100
• [学会発表] メチル水銀は傷害した培養脳微小血管内皮細胞層の修復をFGF-2システムの抑制を通じて阻害する. (2007)
  • 著者名/発表者名: 廣岡孝志, 藤原泰之, 山本千夏, 井上頌子, 南有香, 新開泰弘, 安武章, 鍜冶利幸
  • 学会等名: メタロチオネインおよびメタロバイオサイエンス研究会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 20070900
• [学会発表] ヒト脳微小血管内皮細胞の維持に対するメチル水銀の毒性 (2007)
  • 著者名/発表者名: 廣岡孝志, 藤原泰之, 山本千夏, 安武章, 鍜冶利幸.
  • 学会等名: 第8回Pharmaco-Hematologyシンポジウム
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 20070600
• [備考] 北陸大学薬学部環境健康学教室ホームページ
  • URL: http://www.hokuriku-u.ac.jp/yakugaku/kankyo2/index.html
• [備考] 北陸大学学術フロンティア研究組織ホームページ
  • URL: http://www.hokuriku-u.ac.jp/frontier/index.html