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2007 年度 研究成果報告書概要

網膜解毒機構としての網膜関門排出輸送担体の同定と生理的役割

研究課題

研究課題/領域番号 18390048
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 医療系薬学
研究機関富山大学

研究代表者

細谷 健一  富山大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (70301033)

研究分担者 立川 正憲  富山大学, 大学院・医学薬学研究部, 助教 (00401810)
畑中 保丸  富山大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (30111181)
水口 峰之  富山大学, 大学院・医学薬学研究部, 准教授 (30332662)
研究期間 (年度) 2006 – 2007
キーワード血液網膜関門 / マイクロダイアリシス法 / oatp / OAT / 排出輸送 / estradiol17-βglucuronide / ρ-aminohippuric acid / 免疫染色
研究概要

血液網膜関門(BRB)は、網膜内の神経活動で産生される神経伝達物質やホルモンの代謝物である有機アニオンおよび網膜内に移行した薬物を排出する解毒機構を有すると考えられるが、その機構は今のところ不明である。本研究は、BRBにおける有機アニオン排出輸送機構を解明し、その輸送担体を同定することを目的とした。モデル有機アニオンとして、estradiol 17-βglucuronide([3H]E17βG)及びρ-[3H]amino-hippuric acid([3H]PAH)とbulk flowマーカーとして、[14C]D-mannitolとを同時に硝子体内に投与し、マイクロダイアリシス法を用いて硝子体における[3H]標識薬物と[14C]D-mannitolの濃度推移を測定し、[3H]E17βG及び[3H]PAHのBRBを介した排出輸送を評価した。内側血液網膜関門(iBRB)のmRNA発現量は、磁気ビーズ標識抗CD31抗体を用いてiBRBの実体である網膜毛細血管内皮細胞を単離し、リアルタイム定量PCRを用いて解析した。[3H]E17βG及び[3H]PAHの硝子体からの消失速度定数は[14C]D-mannitolの消失速度定数よりも約2倍高いことが示され、E17βG及びPAHの硝子体からの消失は眼房水等からのbulk flowだけでなくBRBを介して排出されていることが示唆された。さらに、[3H]E17βGの排出はorganic anion tra-nsporter(oat)の基質や阻害剤及び[3H]PAHの排出は、有機アニオントランスポーター(OAT)の基質や阻害剤において有意に阻害された。以上の結果から、[3H]E17βG及び[3H]PAHのBRBを介した排出にはそれぞれoatpやOATが関与していることが示唆された。Oatp及びOAT発現解析からoatp2及びOAT3がmRNA及びタンパクレベルで網膜血管内皮細胞において発現していることが示された。さらに、二重免疫染色解析法からrOAT3は網膜毛細血管内皮細胞のabluminal側に局在していることが示唆された。以上の結果から、E17βG及びPAHは硝子体から血液側へBRBの輸送担体を介して排出輸送されており、その排出には少なくともoatpやOAT3が関与していることが示唆された。

  • 研究成果

    (32件)

すべて 2008 2007 2006

すべて 雑誌論文 (17件) (うち査読あり 8件) 学会発表 (14件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Gene expression profiles of ATP-binding cassette transporter A and C subfamilies in mouse retinal vascular endothelial cells2008

    • 著者名/発表者名
      M. Tachikawa
    • 雑誌名

      Microvasc. Res. 75

      ページ: 68-72

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Gene expression profiles of ATP-binding cassette transporter A and C subfamilies in mouse retinal vascular endothelial cells2008

    • 著者名/発表者名
      M, Tachikawa, H, Toki, M, Tomi, K, Hosoya
    • 雑誌名

      Microvasc. Res 75

      ページ: 68-72

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [雑誌論文] Inner blood-retinal barrier: transport biology and methodology2008

    • 著者名/発表者名
      K, Hosoya, M, Tomi
    • 雑誌名

      Drug Absorption Studies-In Situ, In Vitro and In Silico Models, C. Ehrhardt and K.J. Kim(Ed) AAPS Press-Springer, New York

      ページ: 321-338

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [雑誌論文] Functional and regulation of taurine transport at the inner blood-retinal barrier2007

    • 著者名/発表者名
      M. Tomi
    • 雑誌名

      Microvasc. Res. 73

      ページ: 100-106

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Na^+-independent choline transport in rat retinal capillary endothelial cells2007

    • 著者名/発表者名
      M. Tomi
    • 雑誌名

      Neurochem. Res. 32

      ページ: 1833-1842

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Functional involvement of scavenger receptor class B, type I, in the uptake of α-tocopherol using cultured rat retinal capillary endothelial cells.2007

    • 著者名/発表者名
      M. Tachikawa
    • 雑誌名

      Mol. Vis. 13

      ページ: 2041-2047

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Na^+-independent choline transport in rat retinal capillary endothelial cells2007

    • 著者名/発表者名
      M, Tomi, K, Arai, M, Tachikawa, K, Hosoya
    • 雑誌名

      Neurochem. Res 32

      ページ: 1833-1842

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [雑誌論文] Functional involvement of scavenger receptor class B, type I, in the uptake of a-tocopherol using cultured rat retinal capillary endothelial cells2007

    • 著者名/発表者名
      M, Tachikawa, S, Okayasu, K, Hosoya
    • 雑誌名

      Mol. Vis 13

      ページ: 2041-2047

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [雑誌論文] Functional and molecular characterization of adenosine transport at the rat inner blood-retinal barrier2006

    • 著者名/発表者名
      K. Nagase
    • 雑誌名

      Biochim. Biophys. Acta 1758

      ページ: 13-19

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Application of microdialysis to evaluate the efflux transport of estradiol 17-βglucuronide across the rat blood-retinal barrier2006

    • 著者名/発表者名
      K. Katayama
    • 雑誌名

      J. Neurosci. Methods 156

      ページ: 249-256

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inhibition of dehydroascorbic acid transport across the rat blood-retinal and-brain barriers in experimental diabetes2006

    • 著者名/発表者名
      A. Minamizono
    • 雑誌名

      Biol. Pharm. Bull. 29

      ページ: 2148-2150

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Induction of endoplasmic reticulum stress in retinal pericytes by glucose deprivation2006

    • 著者名/発表者名
      K. Ikesugi
    • 雑誌名

      Curr Eye Res. 31

      ページ: 947-953

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Functional and molecular characterization of adenosine transport at the rat inner blood-retinal barrier2006

    • 著者名/発表者名
      K, Nagase, M, Tomi, M, Tachikawa, K, Hosoya
    • 雑誌名

      Biochim. Biophys. Acta 1758

      ページ: 13-19

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [雑誌論文] Application of microdialysis to evaluate the efflux transport of estradiol 17-β glucuronide across the rat blood-retinal barrier2006

    • 著者名/発表者名
      K, Katayama, Y, Ohshima, M, Tomi, K, Hosoya
    • 雑誌名

      J. Neurosci. Methods 156

      ページ: 249-256

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [雑誌論文] Inhibition of dehydroascorbic acid transport across the rat blood-retinal and -brain barriers in experimental diabetes2006

    • 著者名/発表者名
      A. Minamizono, M, Tomi, K, Hosoya
    • 雑誌名

      Biol. Pharm. Bull 29

      ページ: 2148-2150

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [雑誌論文] Induction of endoplasmic reticulum stress in retinal pericytes by glucose deprivation2006

    • 著者名/発表者名
      K, Ikesugi, M.L, Mulhern, C. J, Madson, K, Hosoya, T, Terasaki ,P. K. Kador, T. Shinohara
    • 雑誌名

      Curr. Eye Res 31

      ページ: 947-953

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [雑誌論文] Functional and regulation of taurine transport at the inner blood-retinal barrier2006

    • 著者名/発表者名
      M, Tomi, T, Terayama, T, Isobe, F, Egami, A. Morito, M, Kurachi, S, Ohtsuki, Y. S, Kang, T, Terasaki, K, Hosoya
    • 雑誌名

      Microvasc. Res 73

      ページ: 100-106

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [学会発表] Involvement of transporters in the retina-to-blood efflux transport of organic anions at the inner blood-retinal barrier.2007

    • 著者名/発表者名
      K. Hosoya
    • 学会等名
      第29回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      20071126-27
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [学会発表] Involvement of transporters in the retina-to-blood efflux transport of organic anions at the inner blood-retinal barrier2007

    • 著者名/発表者名
      K, Hosoya, A. Makihara, Y, Ohshima, K, Katayama, M, Tomi, M, Tachikawa
    • 学会等名
      29th Symposium on Biomembrane-Drug Interaction
    • 発表場所
      Sendai
    • 年月日
      20071126-27
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [学会発表] Inner blood-retinal barrier transport and drug delivery to the retina.2007

    • 著者名/発表者名
      K. Hosoya
    • 学会等名
      International Conference of the Korean Society of Pharmaceutical Sciences and Technology
    • 発表場所
      Seoul
    • 年月日
      20071122-23
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [学会発表] Inner blood-retinal barrier transport and drug delivery to the retina2007

    • 著者名/発表者名
      K, Hosoya
    • 学会等名
      International Conference of the Korean Society of Pharmaceutical Sciences and Technology
    • 発表場所
      Seoul
    • 年月日
      20071122-23
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [学会発表] The role of reduced folate transporter 1(RTF1)in methyltetrahydrofolate transport at the inner blood-retinal barrier.2007

    • 著者名/発表者名
      K. Fujita
    • 学会等名
      AAPS Annual Meeting and Exposition
    • 発表場所
      San Diego
    • 年月日
      20071111-15
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [学会発表] The role of scavenger receptor class B type I(SR-BI)in vitamin Euptake at the inner blood-retinal barrier.2007

    • 著者名/発表者名
      S. Okayasu
    • 学会等名
      AAPS Annual Meeting and Exposition
    • 発表場所
      San Diego
    • 年月日
      20071111-15
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [学会発表] The role of reduced folate transporter1(RTF1) in methyletrahydrofolate transport at the inner blood-retinal barrier2007

    • 著者名/発表者名
      K, Fujita, M, Tachikawa, K, Hosoya
    • 学会等名
      AAPS annual meeting and exposition
    • 発表場所
      San Diego
    • 年月日
      20071111-15
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [学会発表] The role of scavenger receptor class B type I(SR-BI) in vitamin E uptake at the inner blood-retinal barrier2007

    • 著者名/発表者名
      S, Okayasu, M, Tachikawa, K, Hosoya
    • 学会等名
      AAPS annual meeting and exposition
    • 発表場所
      San Diego
    • 年月日
      20071111-15
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [学会発表] Gene expression of ATP-binding cassette transporter A and C subfamilies at the mouse inner blood-retinal barrier.2007

    • 著者名/発表者名
      M. Tachikawa
    • 学会等名
      4th World Conference on Drug Absorption, Transport and Delivery
    • 発表場所
      金沢
    • 年月日
      20070620-22
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [学会発表] Gene expression of ATP-binding cassette transporter A and C subfamilies at the mouse inner blood-retinal barrier2007

    • 著者名/発表者名
      M, Tachikawa, M, Toki, M, Tomi, K, Hosoya
    • 学会等名
      4th World Conference on Drug Absorption, Transport and Delivery
    • 発表場所
      Kanazawa
    • 年月日
      20070620-22
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [学会発表] 血液網膜関門を介したp-aminohippuric acid排出輸送におけるOAT3の関与2007

    • 著者名/発表者名
      細谷健一
    • 学会等名
      日本薬学会第127年会
    • 発表場所
      富山
    • 年月日
      20070328-30
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [学会発表] Quantitative determination of ABCA and ABCC transporter gene expression levels at the mouse inner blood-retinal barrier2006

    • 著者名/発表者名
      K. Hosoya
    • 学会等名
      AAPS annual meeting and exposition
    • 発表場所
      San Antonio
    • 年月日
      20061029-1102
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [学会発表] Inner blood-retinal barrier transport: implications for retinal drug delivery2006

    • 著者名/発表者名
      K. Hosoya
    • 学会等名
      AAPS annual meeting and exposition
    • 発表場所
      San Antonio
    • 年月日
      20061029-1102
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [学会発表] 血液網膜関門を介したp-aminohippuric acid排出輸送機構の解析2006

    • 著者名/発表者名
      牧原明秀
    • 学会等名
      日本薬学会北陸支部第115回例会
    • 発表場所
      富山
    • 年月日
      2006-11-12
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [図書] Drug Absorption Studies-In Situ, In Vitro and In Silico Models2008

    • 著者名/発表者名
      K. Hosoya
    • 総ページ数
      696
    • 出版者
      Springer
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より

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公開日: 2010-02-04  

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