研究課題
基盤研究(B)
胎生期臓器形成における細胞の運命は細胞外シグナルと細胞内転写因子発現により規定されることが知られている。我々は既に膵・十二指腸前駆細胞間において転写因子ptflaが膵運命決定遺伝子として機能することを証明した。本研究期間には、まずNotchシグナルのメディエーターHes1ノックアウトとptfla lineage tracingを組み合わせた解析で、胃・胆管・十二指腸に異所性膵組織が形成されることを示した。すなわち、Hes1を介するNotchシグナルはptflaを負に制御しており、膵外においては細胞が本来の運命をたどるべく機能している。Hes1ノックアウトの異所性膵がHes1発現領域の一部に極めて再現よく形成された事は、ptflaを正に制御する他シグナルの存在を示唆し、胎生早期内胚葉細胞はナイーヴな可塑性を有し、個々の細胞の運命はNotchをはじめとする種々のシグナルの結果として発現する転写因子(たとえばptfla)の量によって規定されると考えられた。そこでptfla低発現アリルを用いたマウス交配実験をおこなったところ、ptfla低発現細胞の一部は臓器形成早期で胆管・十二指腸へと分化し、結果的に膵前駆細胞数が減少して膵臓が低形成となった。また、Ptfla低発現細胞は細胞増殖能が低下していた。膵細胞分化では、内分泌細胞分化のタイミングは正常であったが、インスリン産生細胞数が少なく、生後糖尿病を発症した。一方、外分泌細胞は生後になってようやく分化が始まり、マウスは栄養不良で発育遅延を呈した。以上より、転写因子ptfla発現量が(1)膵への運命決定(2)外分泌細胞への分化(3)内分泌細胞を含めた膵細胞の増殖の3つのポイントにおいて膵内分泌・外分泌細胞の分化とその後の機能へ影響することを明らかにしたのみならず、ptfla遺伝子のSNIPなどが新生児糖尿病の原因となり得る可能性を示唆した。
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