エンドセリン受容体により直接活性化される新規シグナル分子群の網羅的検索

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 18390072
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 三輪 聡一 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (40157706)
• 研究分担者: 西屋 禎 北海道大学, 大学院・医学研究科, 講師 (80399831) ; 堀之内 孝広 北海道大学, 大学院・医学研究科, 助教 (20307771) ; 西本 新 北海道大学, 大学院・医学研究科, 助教 (90396325)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• キーワード: 酵母ツーハイブリッド法 / エンドセリン受容体 / Jab 1 / 蛋白質分解 / ユビキチン化

研究概要

我々は、酵母ツーハイブリッド法を用いて成人ヒト心臓cDNAライブラリーから新規エンドセリンA型受容体C末端領域(ETAR C-tail)結合蛋白質としてJab1を単離・同定した。Jab1はETARのユビキチン化、リソソームでの蛋白質分解を亢進させてETARレベルを調節していることを明らかにした。さらに、アゴニストであるET-1でETARを刺激するとアゴニスト誘導性の蛋白質分解が引き起こされ、ETARレベルは時間依存的に減少していく一方、ETARに結合しているJab1量が増加すること、またETARより代謝回転が速いエンドセリンB型受容体 (ETBR)では、ユビキチン化が亢進し、より多くのJab1と結合していることが明らかになった。これらの結果より、Jab1とエンドセリン受容体との結合様式とエンドセリン受容体の蛋白質分解に強い関連性が認められた。

研究成果

• [雑誌論文] Pharmacological evaluation of ocular beta-adrenoceptors in rabbit by tissue segment binding method (2009)
  • 著者名/発表者名: Horinouchi T, Morishima S, Tanaka Y, Koike K, Miwa S, Muramatsu I
  • 雑誌名: Life Sciences 84(5-6) ページ: 181-187
  • 査読あり
• [雑誌論文] Miwa S、Functional role of Na+/H+ exchanger in Ca2+ influx mediated via human endothelin type A receptor stably expressed in Chinese hamster ovary cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Horinouchi T, Miyake Y, Nishiya T, Nishimoto A, Morishima S, Muramatsu I
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 107(4) ページ: 456-459
  • 査読あり
• [雑誌論文] ホルモンの病態異常と検査 9.血管制御因子 2)エンドセリン (2008)
  • 著者名/発表者名: 三輪聡一
  • 雑誌名: 臨床検査 第52巻 ページ: 1287-1294
• [雑誌論文] Characterization of noradrenaline-induced increases in intracellular Ca^<2+> levels in Chinese hamster ovary cells stablyexpressing human α1A-adrenoceptor (2007)
  • 著者名/発表者名: Horinouchi T, Miyake Y, Nishiya T, Nishimoto A, Yorozu S, Jinno A, Kajita E, Miwa S
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 105(1) ページ: 103-111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct roles of TIR and non-TIR regions in the subcellular localization and signaling properties of MyD88 (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishiya T, Kajita E, Horinouchi T, Nishimoto A, Miwa S
  • 雑誌名: FEBS Lett 581(17) ページ: 3223-3229
  • 査読あり
• [雑誌論文] OCTN2VT, a splice variant of OCTN2, does not transport carnitine because of the retention in the endoplasmic reticulum caused by insertion of 24 amino acids in the first extracellular loop of OCTN2 (2007)
  • 著者名/発表者名: Maekawa S, Mori D, Nishiya T, Takikawa O, Horinouchi T, Nishimoto A, Kajita E, Miwa S
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta (Mol Cell Res) 1773(6) ページ: 1000-1006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improvement of postischemic dopaminergic dysfunction by edaravone, a free radical scavenger (2007)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Y, Miwa S
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 104(1) ページ: 99-102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endothelin-1 decreases [Ca^<2+>]i via Na^+/Ca^<2+> exchanger in CHO cells stably expressing endothelin ETA receptor (2007)
  • 著者名/発表者名: Horinouchi T, Nishimoto A, Nishiya T, Lu L, Kajita E, Miwa S
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 566(1-3) ページ: 28-33
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different changes of plasma membrane β-adrenoceptors in rat heart after chronic administration of propranolol, atenolol and bevantolol (2007)
  • 著者名/発表者名: Horinouchi T, Morishima S, Tanaka T, Suzuki F, Tanaka Y, Koike K, Miwa S, Muramatsu I
  • 雑誌名: Life Sci 81(5) ページ: 399-404
  • 査読あり
• [雑誌論文] 循環系調節因子としてのエンドセリンにより活性化される細胞内カルシウムシグナルとその調節系 (2007)
  • 著者名/発表者名: 三輪聡一、堀之内孝広、西本新、西屋禎
  • 雑誌名: 適応医学 11(2) ページ: 34-41
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cloning and functional characterization of a novel up-regulator, cartregulin, of carnitine transporter, OCTN2 (2006)
  • 著者名/発表者名: Nagai K, Takikawa O, Kawakami N, Fukao M, Soma T, Oda A, Nishiya T, Hayashi M, Lu L, Nakano M, Kajita E, Fujita H, Miwa S
  • 雑誌名: Arch Biochem Biophys 452(1) ページ: 29-37
• [雑誌論文] The transmembrane domain directs TLR9 to intracellular compartments that contain TLR3 (2006)
  • 著者名/発表者名: Kajita E, Nishiya T, Miwa S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 343(2) ページ: 578-584
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ligand-independent oligomerization of TLR4 regulated by a short hydrophobic region adjacent to the transmembrane domain (2006)
  • 著者名/発表者名: Nishiya T, Kajita E, Miwa S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 341(4) ページ: 128-1134
  • 査読あり
• [学会発表] リガンド依存性に活性化されるβ_3-アドレナリン受容体シグナリングの多様性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 堀之内孝広
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-03-17
• [学会発表] 受容体結合蛋白質によるエンドセリン受容体の発現レベル調節 (2009)
  • 著者名/発表者名: 西本新
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-03-17
• [学会発表] エンドセリンA型受容体(ET_AR)結合蛋白質Jab1は、ET_ARのユビキチン化とリソソームでの分解を促進し、その細胞膜表面のレベルと細胞内シグナル伝達を制御する (2009)
  • 著者名/発表者名: 西本新
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-03-16
• [学会発表] 心筋β-アドレナリン受容体発現量に対するβ-アドレナリン受容体遮断薬長期投与の影響 : 組織片を用いた受容体結合実験法による定量的解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 堀之内孝広
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-03-16
• [学会発表] エンドセリンA型受容体結合蛋白質によるエンドセリンA型受容体蛋白質の分解制御機構の解明 (2008)
  • 著者名/発表者名: 西本新
  • 学会等名: 第81回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080300
• [学会発表] Gタンパク質共役型受容体を介して引き起こされる持続性Ca^(2+)流入の分子メカニズム (2008)
  • 著者名/発表者名: 堀之内孝広
  • 学会等名: 第81回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080300
• [学会発表] α1A-アドレナリン受容体を介して活性化されるCa^(2+)シグナリングの分子メカニズム (2008)
  • 著者名/発表者名: 三宅由美恵
  • 学会等名: 第81回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080300
• [学会発表] MyD88の細胞局在とシグナル伝達におけるTIRドメインどそれ以外の領域の機能的差異 (2008)
  • 著者名/発表者名: 西屋禎
  • 学会等名: 第128回日本薬学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080300
• [学会発表] エンドセリンA型受容体により誘発される持続性Ca^<2+>流入の分子機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 堀之内孝広
  • 学会等名: 第18回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2008-11-21
• [学会発表] 新規エンドセリンA型受容体(ETA_R)結合蛋白質Jab1によるET_ARレベルの調節 (2008)
  • 著者名/発表者名: 西本新
  • 学会等名: 第18回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2008-11-21
• [学会発表] エンドセリンA型受容体(ET_AR)結合蛋白質Jab1によるET_AR蛋白質分解制御機構の解明 (2008)
  • 著者名/発表者名: 西本新
  • 学会等名: 第59回日本薬理学会北部会
  • 発表場所: 仙台市
  • 年月日: 2008-09-27
• [学会発表] エンドセリンA型受容体を介した細胞内Ca^(2+)濃度上昇反応に関与するシグナルカスケードの多様性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 三宅由美恵
  • 学会等名: 第59回日本薬理学会北部会
  • 発表場所: 仙台市
  • 年月日: 2008-09-27
• [学会発表] Distinct roles of TIR and non-TIR regions in the subcellular localization and signaling properties of MyD88 (2007)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Nishiya
  • 学会等名: 第37回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20071100
• [学会発表] エンドセリンA型受容体(ET_AR)の蛋白質分解における新規結合蛋白質Jab1の役割 (2007)
  • 著者名/発表者名: 西本新
  • 学会等名: 第17回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20071100
• [学会発表] Gタンパク質共役型受容体を介した持続性Ca^(2+)濃度上昇反応の分子メカニズム (2007)
  • 著者名/発表者名: 堀之内孝広
  • 学会等名: 第17回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20071100
• [学会発表] MyD88の細胞局在及びシグナル伝達におけるTIRドメインとnon-TIR領域の機能的差異 (2007)
  • 著者名/発表者名: 西屋禎
  • 学会等名: 第58回日本薬理学会北部会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20070900
• [学会発表] 有機カチオントランスポーターOCTN2のバリアント体の単離と機能解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 前川聡
  • 学会等名: 第58回日本薬理学会北部会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20070900
• [学会発表] エンドセリンA型受容体(ET_AR)の蛋白質分解における新規結合蛋白質Jab1の役割 (2007)
  • 著者名/発表者名: 西本新
  • 学会等名: 第58回日本薬理学会北部会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20070900
• [学会発表] α_<1A>-アドレナリン受容体を介した細胞内Ca2+濃度上昇反応の分子メカニズム (2007)
  • 著者名/発表者名: 三宅由美恵
  • 学会等名: 第58回日本薬理学会北部会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20070900
• [学会発表] タバコ煙による細胞障害の性状解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 朝野拓史
  • 学会等名: 第58回日本薬理学会北部会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20070900
• [学会発表] 循環器系調節因子としてのエンドセリンにより活性化される佐井細胞内カルシウムシグナルとその調節系 (2007)
  • 著者名/発表者名: 三輪聡一
  • 学会等名: 第11回日本適応医学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20070600
• [学会発表] 新規エンドセリンA型受容体結合蛋白質Jab1は,その受容体発現レベルとシグナル伝達を制御する、 (2007)
  • 著者名/発表者名: 西本新
  • 学会等名: 第11回日本適応医学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20070600
• [学会発表] エンドセリンA受容体刺激によって活性化されるCa^<2+>シグナリングにおけるNa^+/Ca^<2+>交換機構の役割 (2007)
  • 著者名/発表者名: 堀之内孝広
  • 学会等名: 第80回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20070300
• [学会発表] 新規エンドセリンA型受容体結合蛋白質jab1は、その受容体発現レベルとシグナル伝達を制御する (2007)
  • 著者名/発表者名: 西本新
  • 学会等名: 第80回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20070300
• [学会発表] MyD88の細胞局在、シグナル伝達、およびToll様受容体との相互作用に関与する分子内領域の解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 梶田絵美
  • 学会等名: 第80回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20070300
• [学会発表] MOLECULAR MECHANISMS FOR Ca^<2+>SIGNALING ACTIVATED BY ENDOTHELIN-1 (2007)
  • 著者名/発表者名: Soichi Miwa
  • 学会等名: The 5th US/Japan Workshop on Molecular and Cellular Aspects of Vascular Smooth Muscle Function
  • 発表場所: Hawaii
  • 年月日: 20070100
• [学会発表] 新規エンドセリン受容体結合蛋白質Jab1によるエンドセリン誘導性ERKリン酸化の調節 (2006)
  • 著者名/発表者名: 三輪聡一
  • 学会等名: 第16回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20061200
• [学会発表] Tissue segment Hinding assay, a novel technique, for studying plasma membrane β-adrenoceptors using intact cardiac tissues (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Horinouchi
  • 学会等名: 第23回国際心臓研究学会日本部会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 20061200
• [学会発表] JAB1, a novel endothelin receptor type A-interacting protein, is involved in the the regulation of ET-1-induced ERK1/2 phosphorylation (2006)
  • 著者名/発表者名: Lingyun Lu
  • 学会等名: 第57回日本薬理学会北部会
  • 発表場所: 弘前
  • 年月日: 20060900
• [学会発表] Toll-like receptor 4 (TLR4)の多量体化と機能発現におけるTLR4分子内の疎水性領域(Phe^<652>~Cys^<662>)の重要性 (2006)
  • 著者名/発表者名: 梶田絵美
  • 学会等名: 第57回日本薬理学会北部会
  • 発表場所: 弘前
  • 年月日: 20060900
• [学会発表] Functional C-terminal domains of the mouse β_3-adrenoceptor for regulating G protein coupling (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Horinouchi
  • 学会等名: 第18回日韓薬理学合同セミナー
  • 発表場所: 福井
  • 年月日: 20060900
• [学会発表] 組織片を用いた新規結合実験法による眼内b-アドレナリン受容体の薬理学的解析 (2006)
  • 著者名/発表者名: 堀之内孝広
  • 学会等名: 第115回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 高崎
  • 年月日: 20060900
• [学会発表] 新規エンドセリン受容体会合蛋白質であるJab1のエンドセリン誘導性ERKリン酸化への関与 (2006)
  • 著者名/発表者名: 西本新
  • 学会等名: 第34回薬物活性シンポジウム
  • 発表場所: 高崎
  • 年月日: 20060900