研究課題
基盤研究(B)
我々が発見以来研究を行ってきた、酸化LDL受容体LOX-1は、血管内皮および血管機能の病的変化において重要な役割を果たしていることがわかりつつある。本研究では、LOX-1の動脈硬化性疾患における意義を検証するために、LOX-1欠損(LOXKO)マウスを作成し、種々の解析を加えた。すなわち、(1)内皮依存性の弛緩反応に及ぼす酸化LDLの影響をin vitroで解析すると、野生型マウスでは、酸化LDLにより内皮依存性拡張反応が抑制されたが、LOX-1欠損マウスでは抑制されなかった。(2)C57BL/6バックグランドおよびLDLR欠損-C57BL/6バックグラウンドにおいて高脂肪食により誘発される動脈硬化がLOX-1欠損で抑制されること、(3)左前下降枝結紮後の心筋梗塞・心機能・梗塞後リモデリングがLOX-1欠損により改善すること、および(4)血小板凝集がLOX-1欠損により減弱し、in vivoにおいては塩化鉄誘導血栓モデルにおいてやはりLOX-1欠損が血栓を抑制することを明らかにした。また、LOX-1が酸化LDLを結合するにとどまらず、血小板や白血球を結合するなどmulti-ligand receptorとして、多彩な機能を持つことから、循環器系以外のモデルについても検討を行った。(5)特にAPC遺伝子に変異を持ち、高脂血症を示す大腸ポリープモデルマウスであるMinマウスについて、LOX-1欠損がボリープの発生に対して抑制的に働くことを見出した。これらの結果から、LOX-1は動脈硬化進行から虚血性心疾患の発症に至る各段階、すなわち、血管内皮機能障害、動脈硬化、血栓、心筋梗塞に対しての常に病態の悪化の方向で寄与していることが明らかとなった。また、循環器疾患のみならず他の病態においてもその進行とかかわっている可能性が示唆された。
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