研究課題
基盤研究(B)
活性酸素を生成する酵素であるNADPHオキシダーゼ(Nox)ファミリーの活性化制御機構について以下のような成果を得た。(1)Nox2の活性化に関与するp40^<phox>は、N末から「PX-SH3-PB1」というドメイン構造をしている。「p40^<phox>-PXによるPI3P結合」が、PB1ドメインがPXドメインと分子内結合することによって負に調節されていること、その結果、「p40^<phox>のファゴゾーム膜への移行」も抑制されることを明らかにした。また、全長型p40^<phox>の結晶構造を解明した。(2)Nox2は、やはり膜蛋白質であるp22^<phox>とヘテロダイマーを形成しているが、このヘテロダイマー形成に必要な領域を明らかにした。また、Nox2はNADPHから電子を受け取り、その電子を伝達して最終的に酸素分子に渡しスーパーオキシドを生成する。この電子伝達に必要なアミノ酸残基の同定に成功した。(3)Nox1活性化に必要な蛋白質Noxo1は、細胞非刺激時は分子内結合により不活性型であるが、細胞刺激時には翻訳後修飾によるコンフォメーション変化うけ活性化されること、これがNox1活性化に重要であることを示した。(4)低分子量G蛋白質Racが、Nox1とNox3の活性化をpositiveに制御する因子であることを明らかにした。Nox1の活性化においては、RacとNoxa1との結合がNoxa1の膜移行とコンフォメーション変化の両者を誘導するのに重要であることを示した。また、Nox3の活性化、特にp67^<phox>存在下でのNox3活性化にRacが重要な役割を果たすこと、このRac1の作用はp67^<phox>の膜移行を促進することによるものであることを示した。(5)Rac3がNox1〜3の活性化に関与することを示した。また、いずれにおいてもRacのinser helixは不要であることを明らかにした。
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