研究課題
SIK2-KOマウスを通常の飼料で飼育した場合、僅かな肝臓重の亢進と有意な褐色脂肪の肥大が観察された。SIK2を培養白色脂肪細胞でノックダウウンすると脂肪合成経路が活性化される事実から、後者は脂肪合成経路の促進で説明が付く。一方、高脂肪飼料を摂取させた場合は野生型マウスとの差が小さくなった。このことはSIK2が炭水化物依存的な脂肪合成経路に関与するものと示唆する。LKB1やGSK3への異常は観察されない。さらに、少なくとも白色脂肪ではCREBの制御異常も観察されないことから、白色脂肪ではSIK2はTORCのリン酸化には関与が低いものと予想される。SIK2以外のアイソフォームも同時にノックダウンするするRNAiシステムを構築した。結果、脂肪合成路が抑制された。SIK2か同経路を抑制することから、アイソフォームごとに全く逆の制御を行っている可能性がある。上記脂質合成系への影響におけるSIK2阻害剤の作用は即効性(数時間の単位)が無かった。すなわち、脂質合成経路に関与する酵素の遺伝子発現に直接的に作用した訳ではなく、別のシグナル(転写因子)の発現状態を変えることで作用したものと思われる。SIK2-KOを利用して生体内でのSIK2経路の活性化を経時的変化として検討した結果、摂取飼料を高栄養から低栄養への切り換える時にSIK2か活性化することか明らかとなった。このことは、SIK2がインスリで活性化される事実と矛盾するが、高脂肪でSIK2の影響が低減した事実とは合致した。
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