LKB1-SIK1経路を介した癌抑制シグナルの糖代謝制御

2007 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 18390102
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 独立行政法人医薬基盤研究所
• 研究代表者: 竹森 洋 独立行政法人医薬基盤研究所, 基盤的研究部, プロジェクトリーダー (90273672)
• 研究分担者: 秦野 修 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (40164850)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• キーワード: LKB1 / SIK / CREB / 糖代謝 / 脂肪

研究概要

塩誘導性キナーゼ(SIK)はタンパクリン酸化酵素として、cAMPシグナルで活性化される転写因子CREBの機能を負に調節し糖代謝を制御している。その生理作用の分子機構は未だ不明な点が多い。SIKシグナルを修飾することで糖尿病などの治療に役立てるために、SIK上流と下流を解明することが必要である。そこで、SIKの上流である癌抑制因子LKB1と下流である癌遺伝子TORCとの相互作用を解明することで詳細な機構を明らかにすることを目的とした。具体的にはSIKキナーゼ活性化調節機構とLKB1の作用機構の解明、SIKのTORCリン酸化活性抑制機構の解明と関連因子の同定、SIK機能撹乱モデル動物の作成とSIKの糖代謝における役割の解明を行った。SIK2-KOマウスを通常の飼料で飼育した場合、僅かな肝臓重の亢進と有意な褐色脂肪の肥大が観察された。SIK2を培養白色脂肪細胞でノックダウウンすると脂肪合成経路が活性化される事実から、後者は脂肪合成経路の促進で説明が付く。一方、高脂肪飼料を摂取させた場合は野生型マウスとの差が小さくなった。このことはSIK2が炭水化物依存的な脂肪合成経路に関与するものと示唆する。LKB1やGSK3への異常は観察されない。さらに、少なくとも白色脂肪ではCREBの制御異常も観察されないことから、白色脂肪ではSIK2はTORCのリン酸化には関与が低いものと予想される。現在SIK2活性を制御可能な低分子化合物を得ており、今後はその化合物を利用してより詳細な解析を行うと伴に創薬への利用を進める。

研究成果

• [雑誌論文] Importance of autophosphorylation at Ser186 in the A-loop of salt inducible kinase 1 for its sustained kinase activity. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto YK, Satoh T, Okamoto M, Takemori H.
  • 雑誌名: J Cell Biochem. (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIK2 Can be Activated by Deprivation of Nutrition and It Inhibits Expression of Lipogenic Genes in Adipocytes. (2008)
  • 著者名/発表者名: Du J, Chen Q, Takemori H, Xu H.
  • 雑誌名: Obesity 1 ページ: 531-538
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Importance of autophosphorylation at Ser186 in the A-loop of salt inducible kinase 1 for its sustained kinase activity. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto YK, Satoh T, Okamoto M, Takemori H.
  • 雑誌名: J Cell Biochem. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] SIK2 can be activated by deprivation of nutrition and it inhibits expression of lipogenic genes in adipocytes (2008)
  • 著者名/発表者名: Du J, Chen Q, Takemori H, Haiyan X.
  • 雑誌名: Obesity 1 ページ: 531-538
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] SIK1 is part of a cell sodium-sensing network that regulates active sodium transport through a calcium-dependent process. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sjostrom M, Stenstrom K, Eneling K, Zwiller J, Katz AI, Takemori H, Bertorello AM.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 104 ページ: 6922-6927
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of CREB-mediated gene expression by salt inducible kinase. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takemori H, Okamoto M.
  • 雑誌名: J Steroid Biochem Mol Biol. 108 ページ: 287-291
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcription factor cAMP response element-binding protein CREB. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takemori H.
  • 雑誌名: FEBS J. 274 ページ: 3201
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] TORC-SIK cascade regulates CREB activity through the basic leucine zipper domain. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takemori H, Kajimura J, Okamoto M.
  • 雑誌名: FEBS J. 274 ページ: 3202-3209
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIK1 is a class II HDAC kinase that promotes survival of skeletal myocytes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Berdeaux R, Goebel N, Banaszynski L, Takemori H, Wandless T, Shelton GD, Montminy M.
  • 雑誌名: Nat Med. 13 ページ: 597-603
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dephosphorylation of TORC initiates expression of the StARgene. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takemori H, Kanematsu M, Kajimura J, Hatano O, Katoh Y, Lin XZ, Min L, Yamazaki T, Doi J, Okamoto M.
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol. 265 ページ: 196-204
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIK1 is part of a cell sodium-sensing network that regulates active sodium transport through a calcium-dependent process. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sjostrom M, Stenstrom K, Eneling K, Zwiller J, Katz AI, Takemori H, Bertorello AM.
  • 雑誌名: PNAS 104 ページ: 16922-27
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] TORC-SIK cascade regulates CREB activity through the basic leucine zipper domain. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takemori H, Kajimura J, Okamoto M.
  • 雑誌名: FEBS-J 274 ページ: 3202-3209
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dephosphorylation of TORC initiates expression of the StAR gene. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takemori H, Kanematsu M, Kajimura J, Hatano O, Katoh Y, Lin XZ, Min L, Yamazaki T, Doi J, Okamoto M.
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol. 265 ページ: 196-204
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Transcription factor cAMP response element-binding protein CREB. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takemori H
  • 雑誌名: FEBS J. 274 ページ: 3201
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] SIK1 is a class II HDAC kinase that promotes survival of skeletal myocytes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Berdeaux R, Goebel N, Banaszynski L, Takemori H, Wandless T, Shelton GD, Montminy M.
  • 雑誌名: Nat Med 13 ページ: 597-603
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Requirement of TORC1 for Late-Phase Long-Term Potentiation in the Hippocampus (2006)
  • 著者名/発表者名: Zhou Y, Wu H, Li S, Chen Q, Cheng XW, Zheng J, Takemori H, Xiong ZQ
  • 雑誌名: PLoS ONE. E1 ページ: 16
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Silencing the constitutive active transcription factor CREB by the LKB1-SIK signaling cascade. (2006)
  • 著者名/発表者名: Katoh Y, Takemori H, Lin XZ, Tamura M, Muraoka M, Satoh T, Tsuchiya Y, Min L, Doi J, Miyauchi A, Witters LA, Nakamura H, Okamoto M
  • 雑誌名: FEBS J 273 ページ: 2730-2748
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Silencing the constitutive active transcription factor CREB by the LKB1-SIK signaling cascade. (2006)
  • 著者名/発表者名: Katoh Y, Takemori H, Lin XZ, Tamura M, Muraoka M, Satoh T, Tsuchiya Y, Min L, Doi J, Miyauchi A, Witters LA, Nakamura H, Okamoto M.
  • 雑誌名: FEBS-J 273 ページ: 2730-2748
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Requirement of TORC1 for late-phase long-term potentiation in the hippocampus. (2006)
  • 著者名/発表者名: Zhou Y, Wu H, Li S, Chen Q, Cheng XW, Zheng J, Takemori H, Xiong ZQ.
  • 雑誌名: PLoS ONE. 1 ページ: e16
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] 塩誘導キナーゼ(SIK1)を介したPGC-1a遺伝子の発現制御 (2007)
  • 著者名/発表者名: 竹森 洋、加藤芳子、岡本光弘
  • 学会等名: 第80回日本生化学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20071200
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Regulation of PGC-1a gene expression by SIK1 (2007)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Takemori, Yoshiko Katoh, Mitsuhiro Okamoto
  • 学会等名: 80th Japanese Society for Biological Chemistry
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 20071200
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] 塩誘導キナーゼ2(SIK2)の高発現による雄特異的体重変動に関する研究 (2007)
  • 著者名/発表者名: 竹森 洋、村岡正章、福島愛子、岡本光弘
  • 学会等名: 第15回日本ステロイドホルモン学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20071100
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Study of male specific regulation of body weight by SIK2 (2007)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Takemori, Masaaki Muraoka, Aiko Fukushima, Mituhiro Okamoto
  • 学会等名: 15th Japanese Society for Steroid Hormone
  • 発表場所: Sendai
  • 年月日: 20071100
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] 塩誘導性キナーゼSIKによるCa2+シグナル調節 (2006)
  • 著者名/発表者名: 竹森 洋
  • 学会等名: 第14回日本ステロイドホルモン学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20061100
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Regulation of Ca2+ signaling by SIK1 (2006)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Takmeori
  • 学会等名: 14th Japanese Society for Steroid Hormone
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 20061100
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Involvement of the LKB1-SIK signaling in the regulation of CYP11B2 gene expression (2006)
  • 著者名/発表者名: Takemori H
  • 学会等名: 12^<th> International Congress on Hormonal Steroids and Hormones and Cancer
  • 発表場所: アテネ
  • 年月日: 20060900
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Involvement of the LKB1-SIK signaling in the regulation of CYP11B2 gene expression (2006)
  • 著者名/発表者名: Takemori H
  • 学会等名: 12th International Congress on Hormonal Steroids and Hormones and Cancer
  • 発表場所: Athnes
  • 年月日: 20060900
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] The role of SIK in the regulation of gene expression (2006)
  • 著者名/発表者名: Takemori H
  • 学会等名: Molecuar Steroidogensis
  • 発表場所: ボストン
  • 年月日: 20060600
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] The role of SIK in the regulation of gene expression (2006)
  • 著者名/発表者名: Takemori H
  • 学会等名: Molecuar Steroidogensis
  • 発表場所: Bouton
  • 年月日: 20060600
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [備考] 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • URL: https://www.nibio.go.jp/taisyasigunal/top-control.html