T細胞増殖シグナル伝達異常の分子病態に基づくT細胞性悪性リンパ腫分類の基礎研究

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18390111
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 渡邉 俊樹 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 教授 (30182934)
• 研究分担者: 石田 尚臣 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 助手 (80293447) ; 堀江 良一 北里大学, 医学部, 助教授 (80229228)
• キーワード: 癌 / シグナル伝達 / Tリンパ球 / ウイルス

研究概要

T細胞性リンパ腫を腫瘍化機構・細胞増殖機構に基づいて区分し、その増殖の基盤となる特徴的シグナル伝達異常に基づいた分類を確立し、診断と治療方針確定の基礎を明らかにするとともに、新たな分子標的療法開発の理論的基盤を提供することを目指し、以下の様な解析を行った。
1)TおよびB細胞性悪性リンパ腫を対象に、抗原レセプターからのシグナル伝達系の下流で中心的な役割を果たすNF-kBの恒常的な活性化のメカニズムの解析と、細胞増殖におけるその機能的意義について、特異的阻害剤であるDHMEQを用いて解析した。その結果、ATL細胞抹をxenograftしたSCIDマウスの系で、DHMEQの投与は救命効果が認められた。同様の結果はホジキン細胞を用いた実験でも確認され、リンパ系悪性腫瘍におけるNF-kB活性化の重要性が明らかになった。また、DHMEQによるNF-kB活性の阻害が、抗がん剤の作用を増強すること、抗がん剤に対する薬剤耐性克服に有効である可能性があるとの結果を得た。
2)HTLV-1感染細胞が腫瘍化したATL細胞の増殖に関わるシグナルの影響を検討した。具体的には発現アレイ解析のデータに基づき、過剰発現していることが明らかになったRho-GTPase系に関与する分子の機能解析を行った。
その一例として、膜構造と細胞骨格をつなぎシグナル伝達と細胞運動性制御に関与するEzrinがATL細胞では過剰に発現していることを明らかにし、その過剰発現が腫瘍細胞の運動性亢進に関与していることを示した。さらに、過剰発現している遺伝子群の一部を用いてRT-PCRアレイのシステムを構築し、末梢血単核球を用いたATLの早期診断系およびキャリア中のATL発症高危険群の同定に応用可能なことをしめした。この系は、現在多数の臨床検体の解析を行い、その妥当性を確認中である。

研究成果

• [雑誌論文] IκBα independent induction of NF-κB and its inhibition by DHMEQ in Hodgkin-Reed-Sternberg cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Dewan Md.Z, Taira M, Shoda M, Honda M, Sata T, Higashihara M, Kadin ME, Watanabe T, Yamamoto N, Umezawa K, Horie R
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 87 ページ: 372-382
• [雑誌論文] Intraocular soluble IL-2 receptor alpha in a patient with adult T-cell Leukemia with intraocular invasion (2006)
  • 著者名/発表者名: Sugita S, Takase H, Yoshida T, Sugamoto Y, Watanabe T, Mochizuki M
  • 雑誌名: British Journal of Ophthalmololgy 90 ページ: 1204-1206
• [雑誌論文] DHMEQ, a new NF-κB inhibitor induces apoptosis of chronic Lymphocytic leukemia cells and enhances effect of fludarabine (2006)
  • 著者名/発表者名: Horie R, Watannbe M, Okamura T, Taira M, Higashihara M, Watanabe T, Umezawa K
  • 雑誌名: Leukemia 20 ページ: 800-806
• [雑誌論文] SUV39H1 interacts with HTLV-1 Tax and abrogates Tax transactivation of HTLV-1 LTR (2006)
  • 著者名/発表者名: Kamoi K, Yamamoto K, Misawa A, Miyake A, Ishida T, Tanaka Y, Mochizuki M, Watanabe T
  • 雑誌名: Retrovirology 3 ページ: 5(epub)
• [雑誌論文] Transactivation of the ICAM-1 gene by CD30 in Hodgkin's Lymphoma. (2006)
  • 著者名/発表者名: Uchihara JN, Matsuda T, Okudaira T, Ishikawa C, Masuda M, Horie R, Watanabe T, Ohta T, Takasu N, Mori N
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 118 ページ: 1098-1107
• [雑誌論文] In vitro and in vivo antitumor activity of the NF-κB inhibitor DHMEQ in the human T-cell leukemia virus type 1-transformed cell line, HUT-102 (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohsugi T, Kumasaka T, Ishida A, Ishida T, Horie R, Watanabe T, Umezawa K, Yamaguchi K
  • 雑誌名: Leukemia Research 30 ページ: 90-97
• [図書] 「HTLV-1と疾患」(編集 : 渡邊俊樹, 山口一成, 上平 憲) (2007)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 俊樹, ほか(計35名)
  • 総ページ数: 263
  • 出版者: 文光堂