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2006 年度 実績報告書

細胞内寄生性細菌由来の細菌性モジュリンの感染細胞内作用機構の解明とその応用

研究課題

研究課題/領域番号 18390134
研究機関京都大学

研究代表者

光山 正雄  京都大学, 医学研究科, 教授 (10117260)

キーワード細胞内寄生性細菌 / 細菌性モジュリン / リステリア菌 / 結核菌 / サイトカイン / マクロファージ
研究概要

各種のリステリア菌由来タンパク性モジュリンをリコンビナント標品として作成し、サイトカイン誘導活性を調べ、マクロファージ細胞質内で重要なリガンド部位がN末端の50アミノ酸までの部位であることが判明した。PEST配列の重要性はアミノ酸置換標品で示されたが、PEST配列を導入しても必ずしもサイトカイン誘導活性は発現しなかった。野生型リステリア菌のhly遺伝子を欠損させた変異株に、各種遺伝子の相補導入を行った株を作製した。これらを用いた実験により、菌のマクロファージ内食胞からの脱出により発現誘導されるサイトカイン、脱出以降細胞質でモジュリンタンパクが何らかの細胞質因子を活性化して初めて産生されるサイトカインがあることが明らかとなった。後者は、IL-1やIL-18など何れもcaspaseの活性化が必須な種類のサイトカインであった。Caspaseの活性化は認められたが、阻害剤を用いた実験からは、caspase-1のみでなく、別の経路の関与の可能性も示唆され、数種の候補因子のノックアウトマウスを入手して解析を続けている。多数のCDCファミリータンパクが示す膜傷害活性のpH感受性について詳細な解析を行い、リステリア属菌種由来のものだけがアルカリ域pHで失活し、その特徴は第4ドメインの構造に依存する新たな知見が得られた。Th1サイトカイン誘導活性を示すモジュリン標品をアジュバントとして用い、卵白アルブミンで誘導したアレルギーが改善されること、結核菌死菌免疫でも防御免疫が誘導できることが示され、この種のタンパクの生体防御賦活剤としての応用可能性を示す基礎的知見が得られた。病原性の異なる結核菌株を用い、一部のcaspase活性化により感染宿主細胞のネクローシスを抑制する活性が病原株にあり、ミトコンドリア膜傷害が関与する可能性が示された。このような活性を示す病原菌株特有の因子の同定を進める必要が生じた。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2007 2006

すべて 雑誌論文 (6件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Critical involvement of domain 4 of listeriolysin 0 and allied bacterial cytolysins in temperature- and pH-dependent loss of cytolytic activity.2007

    • 著者名/発表者名
      Takamasa Nomura et al.
    • 雑誌名

      Microbiology 153(in press)

  • [雑誌論文] Mycobacterium tuberculosis H37Rv is capable of inhibiting necrosis of the infected macrophages via activation of caspase-9.2007

    • 著者名/発表者名
      Ryosuke Uchiyama et al.
    • 雑誌名

      Infection and Immunity 75(in press)

  • [雑誌論文] Mycobacterial mammalian cell entry protein lA (McelA)contributes to induction of chemokine and proinflammtory cytokineexpressions in A549 alveolar epithelial cells.2007

    • 著者名/発表者名
      Juthaporn Kohwiwattanagun et al.
    • 雑誌名

      Microbiology and Immunology 51(2)

      ページ: 253-261

  • [雑誌論文] Listeriolysin 0 derived from Listeria monocytogenes inhibits the effector phase of an experimental allergic rhinitis induced by ovalbumin in mice.2006

    • 著者名/発表者名
      Kazuhiro Yamamoto et al.
    • 雑誌名

      Clinical and Experimental Immunology 144

      ページ: 475-484

  • [雑誌論文] Modification of allergic inflammation in murine model of rhinitis by different bacterial ligands ligands : Involvement of masct cells and dendritic cells.2006

    • 著者名/発表者名
      Kazuhiro Yamamoto et al.
    • 雑誌名

      Clinical and Experimental Allergy 36

      ページ: 760-769

  • [雑誌論文] Dependence of the lethal effect of pore-forming cytolysins on the cytolytic activity.2006

    • 著者名/発表者名
      Isao Watanabe et al.
    • 雑誌名

      Journal of Medical Microbiology 55

      ページ: 505-510

  • [図書] 結核(泉孝英監修 冨岡洋海編集 改訂第4版)2006

    • 著者名/発表者名
      光山正雄(分担執筆)
    • 総ページ数
      458
    • 出版者
      医学書院

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公開日: 2008-05-08   更新日: 2016-04-21  

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