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2006 年度 実績報告書

EBウイルスゲノム複製に伴う宿主細胞応答の解析

研究課題

研究課題/領域番号 18390147
研究機関愛知県がんセンター(研究所)

研究代表者

鶴見 達也  愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍ウイルス学部, 部長 (90172072)

研究分担者 磯村 寛樹  愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍ウイルス学部, 主任研究員 (20294415)
岩堀 聡子  愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍ウイルス学部, リサーチレジデント (80416164)
中山 早苗  愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍ウイルス学部, リサーチレジデント (80443456)
キーワードEBV / DNA損傷 / p53 / MCM複合体 / ミスマッチ修復
研究概要

EBV溶解感染を誘導すると宿主細胞内ではEBVゲノムは100倍から1000倍増幅複製される。このウイルスDNA合成を宿主細胞はDNA損傷即ち異常DNAとみなしATM依存的DNA損傷チェックポイント経路を活性化すること(Kudoh A et al.J.Biol.Chem.280:8156-8163.2005)、この現象は単純ヘルペスウイルス感染でも同じ現象がおきることを報告して来た(Shirata N, et al.J.Biol.Chem.280:30336-30341.2005)。しかしATM依存的DNA損傷チェックポイント経路の活性化はp53の活性化をおこすが、p53及びp53の下流のP21、MDM2の発現量の増加はなく、p53の下流の経路は活性化されていなかった。これはウイルスBZLF1蛋白質がp53の機能をブロックすることで細胞周期停止や細胞死の誘導をおさえていること、またその分子機構はBZLF1蛋白質存在下ではp53はプロテアソーム依存的に分解されるのでp53の下流にシグナルが伝達されないことを明らかにした(投稿中)。
これまでEBV溶解感染を誘導した細胞はS期様環境を維持したまま宿主DNA複製が抑制され細胞周期停止を引き起こすことを明らかにしてきた(Kudoh et al.J.Virol.77:851-861.2003,Kudoh et al.J Virol.。78:104-115.2004)。その分子機構の一つの機序として溶解感染を誘導すると染色体複製開始及び複製伸長に関与するCDK2特異的リン酸化部位(Thr-19,Thr-110)がリン酸化されることが判明した。EBV溶解感染誘導はCDK2活性の高い環境になり、CDK2がMCM4のリン酸化を行っていると思われるが、さらにこのリン酸化はEBVBGLF4蛋白質キナーゼによってin vitroでもHeLa細胞での単独発現系でも起きることを明らかにした。MCM4-6-7から構成される6量体の持つDNAヘリカーゼ活性はBGLF4蛋白質共存在化では著しく抑制されることから、EBV溶解感染期にはCDK2およびBGLF4蛋白質がMCM複合体をリン酸化しMCM複合体のヘリカーゼ活性を不活化することが、宿主染色体DNAの再複製開始および複製伸長を阻害する一つの機構であることが示唆された(Kudoh et al.J.Virol.80:10064-10072.2006)。
ウイルスの複製の場にミスマッチ修復に関与する蛋白質群が集積することを明らかにし。ウイルスゲノム合成にミスマッチ修復の関与を示唆した(Daikoku et al.J.Biol.Chem.281:11422-11430.2006)。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2007 2006

すべて 雑誌論文 (4件)

  • [雑誌論文] Paclitaxel-2'-Ethylcarbonate Prodrug Can Circumvent P-glycoprotein-mediated Cellular Efflux to Increase Drug Cytotoxicity.2007

    • 著者名/発表者名
      Tanino T et al.
    • 雑誌名

      Pharm Res. (In press)

  • [雑誌論文] Postreplicative mismatch repair factors are recruited to epstein-barrvirus replication compartments.2006

    • 著者名/発表者名
      Daikoku et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem 281

      ページ: 11422-11430

  • [雑誌論文] Phosphorylation of MCM4 at sites inactivating DNA helicase activity of the MCM4-MCM6-MCM7 complex during Epstein-Barr virus productive replication.2006

    • 著者名/発表者名
      Kudoh et al.
    • 雑誌名

      J.Virol. 80

      ページ: 10064-10072

  • [雑誌論文] Establishment of a novel foreign gene delivery system combining an HSV amplicon with an attenuated replication-competent virus, HSV-1HF10.2006

    • 著者名/発表者名
      Zhang et al.
    • 雑誌名

      J.Virol.Method. 137

      ページ: 177-183

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公開日: 2008-05-08   更新日: 2016-04-21  

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