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ウイルス感染に対する生体防御において、I型インターフェロン(IFN)は感染初期の速やかなウイルス排除という重要な役割を果たしている。本研究では、ウイルス感染を細胞内で検知してIFNを誘導するウイルスセンサー分子RIG-Iヘリカーゼファミリーの機能に焦点を絞り、自然免疫システム誘導メカニズムの解明を目指した解析を行った。
1.本研究計画の中心課題である変異型RIG-Iと薬剤を用いて人為的にウイルス感染シグナルを細胞に導入する実験系について、培養細胞を用いたシステムを確立し、それを用いた解析を行った。その結果、この系によって導入されるシグナルがウイルス感染によるものと同等であることが確認され、さらにこのシグナルにより細胞増殖抑制が引き起こされることが明らかになった。これまでIFNによる細胞増殖抑制作用は知られていたが、IFNを誘導シグナルによっても独立して細胞増殖制御が誘導されていることがわかってきた。現在、その標的となる分子の同定とその制御メカニズムについて解析を行っている。
2.一方、RIG-Iがどのようにしてウイルス由来のRNAを検知しているのかについての解析を通じて、RIG-Iの基質特異性をさらに詳細に明らかにすると共に、RIG-I分子内のRNA認識に関与するドメインを明らかにし、その三次元立体構造を解明した。その結果、RIG-IはC末端領域で特異的に外来ウイルスRNAを認識していることが明らかになった。
以上の解析を総合的に理解し、さらに解析を進めることで、RIG-Iファミリーを標的とした新たな抗ウイルス薬剤開発につなげてゆきたいと考えている。
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