PPARγリガンドを用いた大腸化学発癌予防の研究

2007 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18390222
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 中島 淳 横浜市立大学, 医学研究科, 准教授 (30326037)
• 研究分担者: 稲森 正彦 横浜市立大学, 医学研究科, 助教 (10381477) ; 阿部 泰伸 横浜市立大学, 医学部, 助教 (10347312)
• キーワード: PPARγ / 核内レセプター / 大腸がん

研究概要

我々はリガンド依存性核内受容体Peroxisome Proliferator Activated Recepter-γ(PPARγ)リガンド投与が大腸がんの発生のみならず大腸がん前がん病変であるAberrant Crypt Foci(ACF)の発生を抑制し、PPARγリガンドが大腸がんの化学発癌予防に有効であることを世界に先駆けて報告してきた。今回の研究では
(1)大腸がん前がん病変であるACFを指標とした大腸化学発癌予防薬としてPPARγリガンドのピオグリタゾンが有望な候補になるかの検討をヒトにおいて拡大大腸内視鏡を用いて実証した。約20人の患者に対してピオグリタゾンの3ヶ月から半年の投与でほとんどの患者において有意なACFの数の減少を認めた。この結果はPPARγリガンドであるピオグリタゾンの投与が大腸がんの化学予防に有効であることを示しており、これまでの化学予防ではNSAIDsが中心に検討されてきたが新しい化学予防の標的分子であることを示すことができた。
(2)ヒトにおいてピオグリタゾンの正常大腸上皮およびACFに対する分子レベルでの作用を解析した。PPARγリガンドは細胞膜の裏打ち蛋白β-cateninと結合してその核内への移行を阻害して増殖抑制をきたすことを示すことができた。実際大腸上皮の回転がリガンド投与で低下し、遺伝子発現的にはβ-cateninの下流の遺伝子c-MYC, cyclin D1などの遺伝子発現が低下していた。

研究成果

• [雑誌論文] Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ(PPARγ)Suppresses Colonic Epithelial Cell Turnover and Colon Carcinogenesis Through Inhibition of the β-Catenin/T Cell Factor(TCF)Pathway (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa T, Nakajima A, Fujisawa T, Takahashi H, Ikeda I, Tomimoto A, Yonemitsu K, Nakajima N, Kudo C, Wada K, Kubota N, Terauchi Y, Kadowaki T, Nakagama H, RS Blumberg
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 106 ページ: 627-638
  • 査読あり
• [雑誌論文] PPARgamma inhibitors reduce tubulin protein levels by a PPARgamma, PPARdelta and proteasome-independent mechanism, resulting in cell cycle arrest, apoptosis and reduced metastasis of colorectal carcinoma cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Schaefer KL, Takahashi H, Morales VM, Harris G, Barton S, Osawa E, Nakajima A, Saubermann LJ
  • 雑誌名: Int J Cancer 120(3) ページ: 702-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] 5-Aminosalicylic Acid Given in the Remission Stage of Colitis Suppresses Colitis-Associated Cancer in a Mouse Colitis Model. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ikeda I, Tomimoto A, Wada K, Fujisawa T, Fujita K, Yonemitsu K, Nozaki Y, Endo H, Takahashi H, Yoneda M, Inamori M, Kubota K, Saito S, Nagashima Y, Nakagama H, Nakajima A
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 13(21) ページ: 6257-6531
  • 査読あり
• [雑誌論文] PPARと大腸がん (2007)
  • 著者名/発表者名: 高橋宏和、中島淳
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 220(1) ページ: 81-86
• [学会発表] Adipocytokines and dysplastic aberrant crypt foci. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Yoneda K, Iida H. Tomimoto A, Endo H, Inamori M, Abe Y, Nakajima A
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2007
  • 発表場所: Philadelphia
  • 年月日: 20071200
• [学会発表] Visceral fat obesity increase dysplastic aberrant cript foci (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Fujisawa T, Yonemitsu K, Tomimoto A, Endo H, Nakajima A
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2007
  • 発表場所: Los Angels
  • 年月日: 20070100
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Adiponectin prevents colorectal carcinogenesis through suppressing mTOR signaling pathway stimulated by high fat diet. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa T, Tomimoto A, Takahashi H, Yonemitsu K, Nakajima A
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2007
  • 発表場所: Los Angels
  • 年月日: 20070100