新規核内移行シグナル伝達調節物質による血管リモデリング、動脈硬化制御と治療戦略

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18390235
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 堀内 正嗣 愛媛大学, 大学院医学系研究科, 教授 (40150338)
• 研究分担者: 岩井 將 愛媛大学, 大学院医学系研究科, 助教授 (00184854) ; 茂木 正樹 愛媛大学, 大学院医学系研究科, 講師 (20363236)
• キーワード: アンジオテンシンII / AT1受容体 / AT2受容体 / 血管リモデリング / 血管老化 / シグナル伝達機構 / 転写調節 / 動脈硬化

研究概要

ラット脳培養神経細胞を用いた実験により、AT2受容体刺激がAT2 receptor-interacting protein(ATIP)とSHP-1の結合を促進し、この複合体が核内に移行することにより、ユビキチンコンジュゲイティングエンザイムのバリアントであるMMS2の発現を増加させ、神経保護に働くことを報告した。培養血管平滑筋細胞を用いた実験においそも、AT2受容体刺激がMMS2の発現を増加させ血管老化を防ぎえる可能性を示す実験結果を得ている。さらにATIPを過剰発現させた培養血管平滑筋細胞では、AT2受容体刺激が促進され、ERK活性化が抑制されて、血管平滑筋の増殖低下を起こすことを観1察している。生体における、ATIPの作用を検討するため、セウスATIPのフルシーケンスcDNA(Accession No.AF173380:約1.6kb)を発現プラスミド(pCAGGS)に挿入したコンストラクトをC57BL/6J系統マウスの前核期胚にマイクロインジェクションした後卵管内に移植する手法により、ATIPトランスジェニックマウスを作製した。これまでにgenomic DNAレベルで4系統のマウスが得られておりき現在これらのマウスにおいて主要臓器におけるmRNA発現を測定中である。発現量の高いものを今後の実験に用いる予定である。さらに、ATIPトランスジェニックマウスより調整した培養血管平滑筋細胞、血管内細胞などを用い、正常マウスと比較することにより、シグナルレベルでのAT2受容体刺激におけるATIPのシグナル伝達、生理作用の分子機構を中心に意義を検討していく。

研究成果

• [雑誌論文] Angiotensin II-induced neural differentiation via AT2 receptor-MMSII cascade involving interaction between AT2 receptor-interacting protein (ATIP)and SHP-1. (2007)
  • 著者名/発表者名: Li, J-M., Mogi, M., Tsukada, K., Tmochika, H., Iwanami, H., et al.
  • 雑誌名: Mol Endocrinol 21 ページ: 499-511
• [雑誌論文] Amlodipine treatment reduces stroke size apolipoprotein E-deficient mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Mogi, M., Iwai, M., Chen, R., Iwanami, J., Ide, A., Tsukada, K., et al.
  • 雑誌名: Am J Hypertens 19 ページ: 1144-1149
• [雑誌論文] Attenuation of inflammatory vascular remodeling by angiotensin II type 1 receptor-associated protein. (2006)
  • 著者名/発表者名: Oshita, A., Iwai, M., Chen, R., Ide, A., Okumura, M., Fukunaga, S., et al.
  • 雑誌名: Hypertension 48 ページ: 671-676
• [雑誌論文] Angiotensin II type-2 receptor stimulation prevents neural damage y transcriptional activatiom of methyl methanesulfonate sensitive 2. (2006)
  • 著者名/発表者名: Mogi, M., Li, J-M., Iwanami.J., Min, L-J., Tsukuda, K., et al.
  • 雑誌名: Hypertension 48 ページ: 141-148
• [雑誌論文] The calcium-channel blocker, azelnidipine, enhanced the inhibitory action of AT1 receptor blockade on ischemic brain damage. (2006)
  • 著者名/発表者名: Iwai, M., Chen, R., Ide, A., Iwanami, J., Tomochika, H., Tmono, Y., et al.
  • 雑誌名: Journal of Hypertension 24 ページ: 2023-2031
• [雑誌論文] Interacting molecule of AT1 receptor, ATRAP, is colocalized with AT1 receptor in the mouse renal tubules. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tsurumi, Y., Tamura, K., Tanaka, Y., Koide, Y., Sakai, M., Yabana, M., et al.
  • 雑誌名: Kidney Int 69 ページ: 488-494