研究課題
神経変性疾患は異常タンパクが細胞の内外に蓄積することが病理学的な特徴である。特にポリグルタミン病では核内に疾患タンパクが蓄積することが病態進行の上で不可欠と考えられている。一方で、近年の研究の進歩から、凝集体(封入体)は細胞にとって無害であり、むしろ保護的な作用を持つことが明らかになってきた。つまり、異常タンパクが凝集前に様々な正常タンパクとインタラクションして細胞機能を阻害することが変性の本質であることが明らかになってきたのである。私たちは、ポリグルタミン病異常タンパクが核の中で如何なる病的作用を起こしているかを明らかにするために、異常タンパクをアデノウィルスベクターで発現させた初代培養神経細胞から、可溶性核タンパクを分離精製して2次元電気泳動を行い、これをproteomics解析して可溶性核タンパクの変化を網羅的に解析した。結果として、複数疾患の病態に共通してDNA修復に必須なHMGBタンパクが減少すること、DNA損傷シグナルが神経細胞において亢進することを明らかにした(Qi et al., Nature Cell Biology)。また、ショウジョウバエモデルにおいてHMGBタンパクを補正すると、変異ポリグルタミンタンパクによる複眼の神経変性を抑制できることを明らかにした。これらの結果は、神経変性が老化と同様なDNA損傷蓄積を主要な病態としていること、さらにある年齢からは、早老症などと同様な分子背景を持つことを示唆している。
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Journal of Neuroscience 7
ページ: 868-880
Nature Cell Biology 9
ページ: 402-414
