HMGB蛋白を利用したポリグルタミン病治療開発のための基盤研究

2007 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 18390254
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 岡澤 均 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50261996)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• キーワード: ポリグルタミン / HMGB / 治療 / 脊髓小脳変性症 / ハンチントン病 / 転写 / DNA損傷修復

研究概要

神経変性疾患は、異常な高次構造をとる疾患タンパクが細胞内外に凝集し、正常な細胞タンパクの機能的あるいは量的な阻害を生じさせることで、発症につな。遺伝性脊髄小脳変性症、ハンチントン病など9種類以上の変性疾患を含む疾患グループである"ポリグルタミン病"においては、核に疾患タンパクが移行することが病態の上で必須であることがこれまでに分かっている。従って如何なる核タンパクの機能的・量的異常が起きているかを解析することが病態解明の重要な鍵となることが期待される。そこで、私たちは、ポリグルタミン病疾患タンパクを発現する神経細胞における可溶性核タンパクの変化を、網羅的にプロテオーム解析した。その結果、複数のポリグルタミン病に共通して、核内可溶性HMGBタンパクが減少することが明らかになった。HMGBタンパクはゲノムDNAの高次構造変換に必須であり、従って、DNA組み替え、損傷修復、転写などの核機能の上で重要な役割を果たしている。私たちは、ポリグルタミン病態における核内可溶性HMGBタンパク減少が、DNA損傷シグナルの増加と転写機能低下につながることを示すとともに、ショウジョウバエモデルにおいてHMGBタンパク量の回復が変性抑制につながることも明らかにした。以上の成果から、私たちはポリグルタミン病における新たな病態としてDNA損傷修復機能低下を提唱した。DNA損傷修復タンパクの遺伝子異常が早老症候群の原因であることを考え合わせると、ポリグルタミン病態は異常タンパク蓄積に引き続く二次的な老化促進とも考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] The induction levels of hsp70 differentiate the vulnerbilitiees to mutanthuntingtin among neuronal subtypes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tagawa K, Marubuchi S, Qi ML, Enokido Y, Tamura T, Inagaki R, Murata M, Kanazawa I, Wanker E.E, and Okazawa H.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 7 ページ: 868-880
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteome analysis of soluble nuclear proteins reveals that HMGB1/2 suppress genotoxic stress in polyglutamine diseases. (2007)
  • 著者名/発表者名: Qi ML, Tagawa K, Enokido Y, Yoshimura N, Wada Yi, Watase K, Ishimura SI, Kanazawa I, Botas J, Saitoe M, Wanker E.E, and Okazawa H.
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 9 ページ: 402-414
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] The induction levels of hsp 70 differentiate the vulnerbilitiees to mutant huntingtin among neuronal subtypes (2007)
  • 著者名/発表者名: Tagawa K, Marubuchi S, Qi ML, Enokido Y, Tamura T, Inagaki R, Murata M, Kanazawa I, Wanker E. E, and Okazawa H.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 7 ページ: 868-880
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Proteome analysis of soluble nuclear proteins reveals that HMGB1/2 suppress genotoxic stress in polyglutamine diseases (2007)
  • 著者名/発表者名: Qi ML, Tagawa K, Enokido Y, Yoshimura N, Wada Y-I, Watase K, Ishimura SI, Kanazawa I, Botas J, Saitoe M, Wanker E. E,and Okazawa H.
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 9 ページ: 402-414
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Transcriptional repression induces a slowly progressive atypical neuronal death associated with changes of YAP isoforms and p73. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hoshino M, Qi ML, Yoshimura N, Miyashita T, Tagawa K, Wada Y.i, Enokido Y, Marubuchi S, Harjes P, Arai N, Oyanagi K, Blandino G, Sudol M, Rich T, Kanazawa I, Wanker E.E, Saitoe M, and Okazawa H.
  • 雑誌名: Journal of Cell Biology 172 ページ: 589-604
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of human PQBP-1 in Drosophila impairs long-term memory and induces abnormal courtship. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura N, Horiuchi D, Shibata M, Saitoe M, Qi ML, and Okazawa H.
  • 雑誌名: FEBS Letter 580 ページ: 2335-2340
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatoma-derived growth factor, a new trophic factor for motor neurons, is up-regulated in the spinal cord of PQBP-1 transgenic mice before onset of degeneration. (2006)
  • 著者名/発表者名: Marubuchi S, Okuda T, Tagawa K, Enokido Y, Horiuchi D, Shimokawa R, Tamura T, Qi ML, Eishi Y, Watabe K, Shibata M, Nakagawa M and Okazawa H
  • 雑誌名: J Neurochem 99 ページ: 70-83
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional repression induces a slowly progressive atypical neuronal death associated with changes of YAP isoforms and p73 (2006)
  • 著者名/発表者名: Hoshino M, Qi ML, Yoshimura N, Miyashita T, Tagawa K, Wada Yi, Enokido Y, Marubuchi S, Harjes P, Arai N, Oyanagi K, Blandino G, Sudol M, Rich T, Kanazawa 1, Wanker E. E, Saitoe M, and Okazawa H.
  • 雑誌名: Journal of Cell Biology 172 ページ: 589-604
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression of human PQBP-1 in Drosophila impairs long-term memory and induces abnormal courtship (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura N, Horiuchi D, Shibata M, Saitoe M, Qi ML, and Okazawa H.
  • 雑誌名: FEBS Letters 580 ページ: 2335-2340
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hepatoma-derived growth factor, a new trophic factor for motor neurons, is up-regulated in the spinal cord of PQBP-1 transgenic mice before onset of degeneration (2006)
  • 著者名/発表者名: Marubuchi S, Okuda T, Tagawa K, Enokido Y, Horiuchi D, Shimokawa R, Tamura T, Qi ML, Eishi Y, Watabe K, Shibata M, Nakagawa M and Okazawa H.
  • 雑誌名: J Neurochem 99 ページ: 70-83
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] 神経変性の細胞生物学 (2008)
  • 著者名/発表者名: 岡澤 均
  • 学会等名: 東京医科歯科大学21世紀COEプログラム"脳の機能統合とその失調"最終年度シンポジウム-分子・細胞からネットワーク・脳機能へ
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-02-02
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] A novel Drosophila model for human mental retardation caused by PQBP-1 gene mutation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tamura T, Horiguchi D, Chen Yi-CChiang A-S, Sone M, and Okazawa H
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory 2007 Meeting on Neurobiology of Drosophila
  • 発表場所: ニューヨーク、アメリカ
  • 年月日: 20071003-07
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] プロテオミクス解析によって明らかになった新しいポリグルタミン病態としてのゲノトキシックストレス (2007)
  • 著者名/発表者名: 岡澤 均
  • 学会等名: 第30回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20070910-12
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] 新たな精神遅滞モデルショウジョウバエ、PQBP-1変異体の解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 田村拓也、堀内大輔、岡澤 均
  • 学会等名: 第30回日本神経科学大会
  • 年月日: 20070910-12
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] PQBP1の細胞周期への関連性について (2007)
  • 著者名/発表者名: 高橋慧子、Hong Luo、田川一彦、安達(玉盛)三美、北嶋繁孝、岡澤 均
  • 学会等名: 第50回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20070910-12
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] ポリグルタミン病態における核ストレスの解析と治療応用 (2007)
  • 著者名/発表者名: 岡澤 均
  • 学会等名: 平成19年度特定領域研究「統合脳」夏のワークショップ「病態脳」平成19年度夏の班会議
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20070821-24
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] ポリグルタミン機能病態としてのDNAストレス (2007)
  • 著者名/発表者名: 岡澤 均
  • 学会等名: 平成19年度特定領域研究「統合脳」夏のワークショップ「病態脳」平成19年度夏の班会議
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20070821-24
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Proteome analysis of soluble nuclear proteins unravels a novel cell-protective role of HMGB1/2 to suppress genotoxic stress in polyglutamine pathology. (2007)
  • 著者名/発表者名: Okazawa H, and Qi ML.
  • 学会等名: III Meeting on the Molecular Mechanisms of Neurodegeneration
  • 発表場所: ミラノ、イタリア
  • 年月日: 20070519-21
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Proteome analysis of soluble nuclear proteins unravels a novel cell-protective role of HMGB1/2 to suppress genotoxic stress in the polyglutamine disease pathology (2007)
  • 著者名/発表者名: Okazawa H. and Qi ML.
  • 学会等名: III Meeting on the Molecular Mechanisms of Neurodegeneration
  • 発表場所: Milano, Italy.
  • 年月日: 20070519-21
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Proteome analysis of soluble nuclear proteins unravels a novel cell-protective role of HMGB1/2 to suppress genotoxic stress in the polyglutamine disease pathology. (2007)
  • 著者名/発表者名: Okazawa H, and Qi ML.
  • 学会等名: Gordon Research Conferences 2007 Meeting, CAG Triplet Repeat Disorders
  • 発表場所: オウソワ、フランス
  • 年月日: 20070513-18
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Proteome analysis of soluble nuclear proteins unravels a novel cell-protective role of HMGB1/2 to suppress genotoxic stress in the polyglutamine disease pathology (2007)
  • 著者名/発表者名: Okazawa H. and Qi ML.
  • 学会等名: Gordon Research Conferences 2007 Meeting, CAG Triplet Repeat Disorders
  • 発表場所: Aussois, France.
  • 年月日: 20070513-18
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] ポリグルタミン病態における核ストレスの解析と治療応用 (2007)
  • 著者名/発表者名: 岡澤 均
  • 学会等名: 平成19年度特定領域研究「病態脳」冬の領域班会議
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-12-24
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Functional deficiency of PQBP1 impairs cell cycle progression of neural stem cells through a splicing factor U5-15kD (2007)
  • 著者名/発表者名: Luo H, Takahashi K, Qi Y-L, Terao M, Hoshino M, Rich T, and Okazawa H
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-11
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Polyglutamine binding protein-1 (PQBP1)異常による小頭症の分子発症機構 (2007)
  • 著者名/発表者名: 岡澤 均
  • 学会等名: 厚生労働省精神神経研究委託費「精神遅滞リサーチ・リソースの拡充と病因・病態解明をめざした遺伝学的研究」班 平成19年度第2回班会議
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-11-22
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] 神経幹細胞の増殖に関わる分子PQBP1 (2007)
  • 著者名/発表者名: 羅 宏、高橋慧子、岡澤 均
  • 学会等名: 第27回神経組織培養研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-10-13
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] 神経幹細胞の増殖に関わる分子PQBP1 (2007)
  • 著者名/発表者名: 羅 宏、高橋慧子、岡澤 均
  • 学会等名: 第20回再生医療・細胞治療研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-06-29
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] ポリグルタミン病態における核ストレスの解析と治療応用 (2006)
  • 著者名/発表者名: 岡澤 均
  • 学会等名: 特定領域研究「統合脳」冬の公開シンポジウム、合同領域班会議
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20061217-19
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Polyglutamine diseases unraveled by proteome analysis of nuclear proteins. (2006)
  • 著者名/発表者名: Qi ML, Yoshimura N, Wada Yi, Enokido Y, Tagawa K, Miyashita T, Watase K, Wanker E.E and Okazawa H.
  • 学会等名: The 4th Neurons Satellite Meeting
  • 発表場所: アトランタ、アメリカ
  • 年月日: 20061012-13
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Polyglutamine diseases unraveled by proteome analysis of nuclear proteins (2006)
  • 著者名/発表者名: Qi ML, Yoshimura N, Wada Yi, Enokido Y, Tagawa K, Miyashita T, Watase K, Wanker E. E and Okazawa H.
  • 学会等名: The 4th Neurons Satellite Meeting
  • 発表場所: Atlanta, USA
  • 年月日: 20061012-13
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Proteome analysis of neuron nuclear proteins associated with polyglutamine disease pathology. (2006)
  • 著者名/発表者名: Qi ML, Yoshimura N, Tagawa K, Miyashits T, and Okazawa H.
  • 学会等名: The29th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20060619-21
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Proteome analysis of neuron nuclear proteins associated with polyglutamine disease pathology (2006)
  • 著者名/発表者名: Qi ML, Yoshimura N, Tagawa K, Miyashita T, Okazawa H.
  • 学会等名: 20th IUBMB Ihternational Congress of Biochemistry and Molecular Biology and 11th FAOBMB Congress
  • 年月日: 20060618-23
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Drosophila model for analyzing pathological function of PQBP-1 in mental retard ation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi D, Yoshimura H, Miyashita T, Saitoe M, and Okazawa H
  • 学会等名: The 29th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2006-07-20
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Study for mechanism of Hsp70 induction in mutant htt-resistanct cerebellar neurons. (2006)
  • 著者名/発表者名: Okazawa H, Tagawa K, Marubuchi S, Okuda T, Ueda H, Murata M, Kanazawa I, and Wanker E.E.
  • 学会等名: The 29th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2006-07-19
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Identification of the novel protein related to SCA1 molecular pathology. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ishii S, Wada Yi, Yoshimura N, Tagawa K, Qi ML, and Okazawa H.
  • 学会等名: The 29th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2006-07-19
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Proteome analysis of neuron nuclear proteins associated with polyglutamine disease pathology. (2006)
  • 著者名/発表者名: Qi ML, Yoshimura N, Tagawa K, Miyashita T, Okazawa H.
  • 学会等名: 第29回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2006-06-23
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] POLYGLUTAMINE DISEASES in Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology: Neural Protein Metabolism and Function, Edited by A Lajtha (2007)
  • 著者名/発表者名: Okazawa H.
  • 総ページ数: 736
  • 出版者: Springer (ISBN 9780387303468)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] Glutamine and Asparagine-rich Sequences and Polyglutamine Diseases. In Protein Reviews, Volume 6, Protein Misfolding, Aggregation, and Conformational Diseases. edited by Vladimir N, Uverskyand・AnthonyFinkr N, Uversky and Anthony Fink (2006)
  • 著者名/発表者名: Okazawa H.
  • 総ページ数: 537
  • 出版者: Springer (ISBN 9780387365299)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] 精神発達遅滞の非ヒトモデル動物及び精神遅滞の症状を改善する活性を有する物質をスクリーニングする方法 (2007)
  • 発明者名: 岡澤 均
  • 権利者名: 東京医科歯科大学
  • 産業財産権番号: 特願2007-014795
  • 出願年月日: 2007-01-25
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] 神経変性疾患の予防・治療薬 (2007)
  • 発明者名: 岡澤 均
  • 権利者名: 東京医科歯科大学
  • 産業財産権番号: PCT/JP2007/058873WO2007-138810
  • 出願年月日: 2007-04-24
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] PROPHYLACTIC/THERAPEUTIC AGENT FOR NEURODEGENER ATIVE DISEASE OKAZAWA, Hitoshi (2007)
  • 発明者名: 岡澤 均
  • 権利者名: 東京医科歯科大学
  • 産業財産権番号: PCT/JP2007/058873WO2007-138810
  • 出願年月日: 2007-12-06
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 外国
• [産業財産権] 神経変性疾患の予防・治療薬 (2006)
  • 発明者名: 岡澤 均
  • 権利者名: 東京医科歯科大学
  • 産業財産権番号: 特願2006-154059
  • 出願年月日: 2006-06-01
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] 神経疾患の予防叉は治療薬 (2006)
  • 発明者名: 岡澤 均
  • 権利者名: 東京医科歯科大学
  • 産業財産権番号: 特願2006-528482HDGF, PCT/JP2005/011008
  • 出願年月日: 2006-06-21
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より