| 研究概要 |
線維芽細胞増殖因子(fibroblast growth factor:FGF)23は、骨により産生され、腎臓に作用することにより血中リンや1,25-水酸化ビタミンD濃度を低下させる液性因子である。FGF23は、Klotho-FGF受容体1c複合体に結合することにより、その作用を発揮することが示されている。一部のFGF23蛋白は、179Argと180Serの間でsubtilisin様蛋白分解酵素により切断される。この切断部位のN端に、FGF23は他のFGFファミリーメンバーとの相同性を示すFGF相同領域を有している。一方FGF23のどの領域が、Klotho-FGF受容体1cとの結合に必要であるのかは明らかではなかった。そこでFGF23蛋白に対する複数の抗体を用い、FGF23とKlothoやFGF受容体1cとの関係を検討した。その結果、FGF23は、FGF相同領域を用いてFGF受容体1cと、また切断部位C端側の部位を用いてKlothoと結合することが示唆された。従ってFGF23の作用には、全長の蛋白が必要と考えられた。このFGF23蛋白の切断は、切断部位近傍の178Thrへの糖鎖付加により阻害されることが明らかにされている。FGF23蛋白は、この178Thrに加え、171Thr、および200Thrにも0型糖鎖付加を受ける。そこでこれらの糖鎖付加部位のThrを他のアミノ酸に置換した変異蛋白を用い、これらの糖鎖の意義を検討した。その結果、178Thrが糖化されるためには200Thrへの糖鎖付加が必須であることが明らかとなった。また200Thrへの糖鎖付加は、subtilisin様蛋白分解酵素以外のプロテア-ゼに対する抵抗性を惹起することが示唆された。
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